Mitochondrial DNA transfer through exosomes during immune synapsis primes antiviral innate immune response in dendritic cells

• Autores: Daniel Torralba Grajales
• Directores de la Tesis: Francisco Sánchez Madrid (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2019
• Idioma: inglés
• Número de páginas: 161
• Tribunal Calificador de la Tesis: Manuel Fresno Escudero (presid.), Carlos Cabañas (secret.), José Luís Rodríguez Fernández (voc.), Pedro Roda Navarro (voc.), Andrés Alcover Santos (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biociencias Moleculares por la Universidad Autónoma de Madrid
• Materias:
  • Química
    • Bioquímica
      • Inmunoquímica
  • Ciencias de la vida
    • Inmunología
    • Biología molecular
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen

  • Las respuestas inmunitarias específicas frente a patógenos requieren de la interacción inicial de una célula T con una célula presentadora de antígeno (CPA), concretamente las células dendríticas (CD). El reconocimiento por parte de la célula T de un antígeno unido al complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) conduce a la formación de una unión intercelular estable conocida como sinapsis inmune (SI). En las células T, la SI implica una importante redistribución del citoesqueleto y de los receptores asociados a membrana. También conlleva una polarización del tráfico intracelular y de los orgánulos secretores. La sinapsis inmune es una estructura adecuada para una comunicación intercelular eficiente. Durante este proceso las células T y las CD intercambian numerosas moléculas, incluyendo citoquinas, receptores de membrana aislados, moléculas de señalización y material genético. Las vesículas extracelulares (VE) son uno de los mecanismos que median la transferencia de información entre la célula T y las CD. Los cuerpos apoptóticos, los ectosomas y los exosomas son las principales vesículas extracelulares. Los exosomas se distinguen por su origen endocítico puesto que se forman por la invaginación de la membrana de los cuerpos multivesiculares (CMV) o endosomas tardíos.

    Cuando los CMV fusionan con la membrana liberan estas vesículas al medio. Los exosomas están particularmente enriquecidos en material genético; principalmente ARN, como los ARN pequeños y los ARN largos no codificantes, también se ha detectado presencia de ADN genómico. Esto los hace versátiles mediadores en la comunicación intercelular. No obstante, todavía queda mucho por explorar en los mecanismos de cómo el material genético contenido en los exosomas induce respuestas específicas en las células receptoras.

    En este trabajo hemos demostrado que las células T secretan VE cargadas de proteínas y ADN mitocondrial (ADNmt) que pueden ser transferidas a las CD a través de la sinapsis inmune.

    Evidenciamos que algunas proteínas de origen mitocondrial y el ADNmt se encuentran en los cuerpos multivesiculares y que el bloqueo de la secreción de exosomas altera la función y morfología mitocondrial, lo que sugiere que la liberación de contenido mitocondrial mediado por los exosomas contribuye a la homeostasis mitocondrial. También demostramos que tanto las proteínas mitocondriales como el ADNmt se transfieren durante la SI de forma unidireccional desde la célula T a la CPA y que esta transferencia pre-activa a las células dendríticas protegiéndolas en infecciones virales posteriores. En conclusión, los datos resultantes ilustran un nuevo mecanismo por el cual las células T promueven un estado de alerta en las células dendríticas promovido por la transferencia exosomal de ADN. Estos hallazgos aportan información relevante sobre cómo la comunicación recíproca entre las células del sistema inmune innato y del sistema inmune adaptativo facilita respuestas más eficaces frente a patógenos.