Canales de calcio y dolor: investigación del mecanismo de acción de la pregabalina sobre la neurotransmisión

• Autores: Pablo Martínez San Segundo
• Directores de la Tesis: Artur Llobet Berenguer (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2019
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Francisco Ciruela Alférez (presid.), Carles Cantí Nicolás (secret.), Carolina Laura Roza Fernández de Caleya (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biomedicina por la Universidad de Barcelona
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Biología celular
      • Cultivo celular
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: TESEO
• Resumen

  • Los gabapentinoides son una familia de fármacos que se unen con gran afinidad a la subunidad a2ó-1 de los canales de calcio voltaje-dependientes (VGCCs). Fármacos de esta familia como la pregabalina o la gabapentina se utilizan como tratamientos de primera línea para aliviar el dolor neuropático en enfermedades como la fibromialgia, la neuropatía diabética o la neuralgia del trigémino. Sin embargo, su uso extensivo contrasta con el limitado conocimiento sobre las implicaciones funcionales que produce la interacción de los gabapentinoides con la subunidad aW-1 y cuáles son sus efectos sobre la neurotransmisión. Los resultados generados a lo largo de esta tesis ayudan a obtener una imagen más nítida sobre la capacidad de la pregabalina para modificar la neurotransmisión de forma aguda. Estudiando la población homogénea de sinapsis presentes en los cultivos autápticos de neuronas colinérgicas del ganglio cervical superior de rata (SCMs), demostramos que la interacción de la pregabalina y del ectodominio de la neurexina-la con la subunidad a2ó-1 inhibe la liberación sincrónica de vesículas sinápticas controlada por los canales de calcio dependientes de voltaje de tipo N, de forma aguda. Visualizando de manera simultánea la entrada de calcio presináptico mientras registramos las respuestas postsinápticas, comprobamos que el efecto de la pregabalina no está relacionado con una reducción significativa en la entrada de calcio presináptico. Por el contrario, el efecto reside en una alteración de la organización física establecida entre los canales de calcio y las vesículas sinápticas de la zona activa, reduciéndose de manera notable el tamaño efectivo del depósito de vesículas de liberación rápida. Asimismo, comprobamos que la sobreexpresión de la subunidad a2ó-1 potencia los efectos observados con la pregabalina y la neurexina-la en la neurotransmisión; efectos que son mutuamente excluyentes. En esta tesis desvelamos la implicación de la región extracelular de la neurexina-la en la regulación de la liberación de neurotransmisores. Debido a su privilegiada localización extracelular en las zonas activas, las subunidades a2ó sinápticas emergen como una diana sináptica común desde donde fármacos como los gabapentinoldes o moléculas endógenas como el ectodominio de la neurexina-1 pueden controlar de forma aguda el acoplamiento entre los canales de calcio voltaje-dependientes con la liberación de las vesículas sinápticas del RRP. La variabilidad en la composición molecular de las sinapsis, como por ejemplo los niveles de a2ó presentes en los pacientes que padecen dolor neuropático, así como un posible incremento de los niveles de la región extracelular de la neurexina-lo durante las condiciones inflamatorias relacionadas con el dolor neuropático, podrían ser factores claves para explicar la efectividad del tratamiento con los gabapentinoides.