Desenvolupament de noves estratègies per generar cèl·lules productores d'insulina
- Autores: Marta Fontcuberta Pi Sunyer
- Directores de la Tesis: Rosa María Gasa Arnaldich (dir. tes.), Ramón Gomis (tut. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2018
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Albert Barberà Lluis (presid.), Núria Montserrat Pulido (secret.), Felicia Alexandra Hanzu (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biomedicina por la Universidad de Barcelona
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: TESEO
- Resumen
La diabetes mellitus tipo I es una enfermedad autoinmune que resulta de la destrucción de las células f3 pancreáticas productoras de insulina y se caracteriza por altos niveles de glucosa en sangre. En los años 20 el descubrimiento y la comercialización de la insulina fue un éxito para el tratamiento de la diabetes ya que permitió la supervivencia de los enfermos. Pero el control de la glucemia vía la administración de insulina exógena no es siempre preciso y no evita las complicaciones secundarias que se pueden ocasionar como la ceguera, las enfermedades vasculares y renales que genera la hiperglucemia. En la investigación en diabetes, se está apostando fuerte por la medicina regenerativa con el objetivo de sustituir o regenerar las células í3 perdidas. Dentro de este campo, la reprogramación celular pretende generar células productoras de insulina a partir de otros tipos celulares. Una de las aproximaciones en las que se ha estado trabajando desde hace unos años es la generación de células f3 a partir de células madre embrionarias o pluripotentes inducidas iPSC (diferenciación dirigida). Hasta el día de hoy, los protocolos descritos no son muy eficientes y las células obtenidas son inmaduras. Una alternativa a la diferenciación dirigida de células pluripoptents es la reprogramación de células somáticas de otros linajes hacia células productoras de insulina sin pasar por un estadio pluripotente (reprogramación directa o transdiferenciación). Entre las ventajas de esta aproximación está su rapidez y la reducción del peligro de tumorogénesis que tiene asociado el uso de células pluripotentes.
Se considera que la estructura de la cromatina puede convertirse en un punto importante para conseguir la diferenciación terminal (y madurez funcional) de las células productoras de insulina generadas tanto en protocolos de diferenciación dirigida a partir de células pluripotentes como en protocolos de transdiferenciación. La metilación de las histonas es una de las modificaciones postraduccionales de las histonas más estudiada. Concretamente, la trimetilació de la lisina 27 de la histona 3 (H3K27me3) es una marca represora muy importante durante el desarrollo. Se ha postulado que anomalías en esta marca asociadas a genes clave podrían estar relacionadas con la inmadurez de las células f3 obtenidas a partir de células pluripotentes (Sander et al 2013). Por otra parte, los resultados del grupo previos a esta tesis habían demostrado que la actividad transdiferenciadora de Neurogenina3 (NGN3 o Neurog3), factor de transcripción clave para el desarrollo de las cèl·lules endocrinas durante la embriogénesis, se asociaba a la pérdida de marcas H3K27me3 en zonas promotoras de genes diana de este factor (Pujadas et al., 2011). Todas estas evidencias nos llevaron a postular, en la primera parte de la investigación doctoral, que la modulación de la actividad de las proteínas modificadoras de la cromatina, reguladoras de la marca H3K27me3, podría servir para mejorar la activación del programa endocrino -pancreatic.
Los protocolos de reprogramación directa se basan en la introducción de factores de transcripción específicos de la célula destino a la célula que se quiere transdiferenciar. Idealmente, estos factores de transcripción (FT) establecen una red transcripcional nueva similar a la de la célula que se quiere obtener. El laboratorio del Dr. Melton fue el primero en demostrar que la expresión de 3 FT claves en el desarrollo de la célula í3 Pdxl, NGN3 y MAFA (PNM) convertían células exocrinas en células productoras de insulina in vivo. Otros investigadores han conseguido obtener, con mayor o menor éxito células reductoras de insulina a partlr de otros tipos celulares
