Therapeutic strategies based on neuroprotective mechanisms of neurotrophic factors in huntington's disease models
- Autores: Alfonso Gerardo Garcia Diaz Barriga
- Directores de la Tesis: Jordi Alberch Vié (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2018
- Idioma: español
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- Tesis en acceso abierto en: TESEO
- Resumen
La enfermedad de Huntington es un desorden neurodegenerativo fatal de herencia autosómica dominante, que se produce por una mutación en el gen de la Huntingtina (Htt) que consiste en la prolongación de un segmento de repeticiones de nucleótidos CAG que codifican para glutamina. La EH cursa con síntomas motores conspicuos que consisten en movimientos involuntarios prominentes denominados "corea", pero recientemente ha adquirido importancia los síntomas cognitivos que pueden preceder los problemas motores hasta por una década. Neuropatológicamente, se ha identificado que en la EH existe una degeneración de los ganglios basales, en particular de los núcleos caudado y putamen, que correlaciona con los síntomas ya que son los encargados de regular el tono de acción motora. Adicionalmente, los síntomas cognitivos han centrado la atención a zonas como el hipocampo y la corteza cerebral, donde también se han encontrado disfunción neuronal que precede la total degeneración. Una de las hipótesis con más evidencias para explicar la degeneración preferencial presente en la EH, consiste en que el apoyo neurotrófico neuronal (el tono y señalización por sustancias denominadas neurotrofinas que son factores de mantenimiento y protección neuronal) está disminuido y esto produce disfuncion de poblaciones neuronales vulnerables. En particular la neurotrofina BDNF (Brain derived neurotrophic factor) se encuentra disminuida en pacientes afectados y modelos de la EH. El BDNF es una molécula miembro de una familia de proteínas denominadas neurotrofinas que incluye también al factor de crecimiento nervioso (NGF, del inglés, nerve growth factor), la neurotrofina-3 (NT-3), y la neurotrofina-4 (NT-4). Dichas neurotrofinas actúan como factores de crecimiento que regulan el desarrollo y mantenimiento del sistema nervioso, central y periférico, ejerciendo sus efectos a través de receptores tirosina-quinasa denominados Trk; en particular NGF se une a TrkA, BDNF se une a TrkB y la NT-3 a TrkC4. Adicionalmente, todas se unen a un receptor llamado p75NTR, con una afinidad menor. El receptor p75NTR es un receptor de quinasas miembro de la familia del factor de necrosis tumoral (TNF) y generalmente se han descrito efectos funcionales opuestos a las neurotrofinas (muerte y degeneración neuronal) cuya función ha atraído el estudio reciente en el campo de las enfermedades neurodegenerativas. La unión del BDNF al TrkB activa su dimerización a través de cambios conformacionales y autofosforilación de residuos tirosina en su dominio intracelular, resultando en la activación de 3 vías metabólicas principales: la de la mitogen-activated protein kinase (MAPK), la fosfatidilinositol-3- quinasa (PI3K) y la fosfolipasa C gamma 1 (PLC-y1). Todas estas vías han sido implicadas en la supervivencia celular y plasticidad neuronal.
La pérdida de BDNF y su receptor TrkB en modelos de EH y pacientes con la enfermedad ha originado numerosos estudios. En concordancia, se ha encontrado que la huntingtina mutada reduce la expresión y afecta el transporte de BDNF; que el BDNF es necesario para la supervivencia y diferenciación de neuronas estriatales y una deficiencia en la señalización de BDNF es suficiente para causar anormalidades dendríticas y pérdida neuronal en la corteza cerebral y el estriado Estas evidencias apoyan la idea de que la restauración de la vía BNDF/TrkB podría ser útil como herramienta terapéutica. Sin embargo, la terapia exógena con BDNF no ha sido exitosa, debido sus propiedades farmacocinéticas como vida media corta y poco paso a través de la barrera hematoencefálica; además de tener efectos nocivos en concentraciones elevadas. Hasta ahora, algunas categorías de agonistas de TrkB han sido descritos inclu endo los anticuer os monoclonales é fidos miméticos.
