Alteración de la interacción fibroblasto-célula tumoral como estrategia de tratamiento en cáncer colorectal
- Autores: Natalia Guillén
- Directores de la Tesis: David García Mollevt (dir. tes.), Francesc Vinyals Canals (tut. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2018
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Jordi Alcaraz (presid.), Eva Martínez Balibrea (secret.), Josep Balart Serra (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biomedicina por la Universidad de Barcelona
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: TESEO
- Resumen
A pesar de los grandes progresos en el desarrollo de los tratamientos anticancerígenos, la mayoría de los protocolos se quedan desfasados de manera constante. Las razones subyacentes al fallo nos sugieren que señales en el estroma, sobre todo por parte de los fibroblastos asociados a turnar (CAFs), proveen de herramientas de supervivencia a las células cancerígenas para evadir la quimioterapia. Aparentemente, los CAFs pueden intervenir con la distribución de las drogas dentro del tumor y proveer de resistencia innata o adaptativa al tratamiento.
Ya que los fibroblastos son el tipo celular predominante en los canceres·de colon, es razonable asumir que las células cancerígenas y los fibroblastos asociados a ellas se intercomuniquen, y de esta interacción surja la producción y el mantenimiento del fenotipo maligno. Por esta razón es importante cortar esta comunicación para evitar el crecimiento del tumor.
Para averiguar cuál es la contribución de las interacciones tumor-estroma al crecimiento tumoral y la resistencia creada hacia la quimioterapia actualmente utilizada, hemos puesto a punto un modelo de cocultivo indirecto en el que sembramos fibroblastos de la mucosa normal de diferentes pacientes y células tumorales de líneas establecidas. Después de 5 dias de cocultivo aislamos el RNAm de cada tipo celular, así como RNAm procedente de monocultivos para usarlo como control.
Una vez analizados los resultados establecemos la siguiente hipótesis de trabajo de tesis; las citoquinas secretadas al medio por los fibroblastos estimulan a las células tumorales a secretar IL113 y TGFl3l. Estas dos moléculas son léls responsables de la activación de los fibroblastos. Estos fibroblastos activados son los responsables de desencadenar la producción de dianas de la IL113 y TGFl3l, principalmente citoquinas, quimioquinas, ligandos de EGFR y PAI-1.Las cuales señalizan principalmente en IL6R, CCR2 (VIA JAK/STAT), CCR6, EGFR y CXCR3 (vía PI3K-AKT) vías involucradas en la quimioresistencia del cáncer colorectal. Para inhibir esta comunicación usamos diferentes estrategia; un anticuerpo contra ILlB , un inhibidor del receptor de TGFl3l y un inhibidor de TAK1 con el objetivo de sensibilizar a las células tumorales al oxaliplatino, y modular la masiva secreción de factores solubles .
Ya está descrito en la bibliografía que las células cocultivadas se comunican entre ellas por una serie de factores solubles. Cortando la comunicación celular entre fibroblastos y células tumorales con el inhibidor del receptor del TGFl3R y bloqueando IL113 con anticuerpo específico contra IL113 se induce a cambios en el repertorio de secreción de citoquinas de ambos tipos celulares. Esta modificación conlleva un cambio en las capacidades cancerígenas de las células y fibroblastos involucrados, así como en otras células que estén a más distancia.
La vía NFKPl3 se mantiene activada en fibroblastos debido a la activación continuada de AKT en las células tumorales. Responsabilizamos a la vía canónica de TGFl3 de esta activación, con el uso del inhibidor de TAK1 obtuvimos resultados favorables con el uso combinado de éste junto con TGFl3Rl. Aún con esta inhibición total de la vía de señalización de TGFl3, seguimos observando activación de AKT en las células cancerígenas. Esto desencadenaría en la producción de factores solubles que activaran la vía P65 en los fibroblastos.
