Sirt7 is an auto-adp-ribosyltransferase that regulates polycomb function upon stress through hsitone variant macroh2a1.1
- Autores: Nicolas Simonet Dominguez
- Directores de la Tesis: Alejandro Vaquero García (dir. tes.), Manel Esteller Badosa (tut. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2018
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Ferran Azorín Marín (presid.), Marcus Buschbeck (secret.), Esteban Ballestar Tarin (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Medicina e Investigación Traslacional por la Universidad de Barcelona
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: TESEO
- Resumen
La cromatina es una estructura altamente regulada a diferentes niveles durante el ciclo celular. Para preservar y mantener la estabilidad genómica, la cromatina debe responder a multiples estímulos, tanto fisiológicos como de estrés, que regulan la expresión de cierto tipo de genes. Dicha regulación se lleva a cabo mediante procesos coordinados por un largo numero de proteínas. Entre ellas podemos encontrar las Sirtuinas; un grupo de proteínas altamente especializadas en detectan y coordinar diversas respuestas ante el estrés (ej. estrés oxidativo or genotóxico).
Las Sirtuinas fueron originalmente descritas como desacetilasas dependientes de coenzima NAO (de tipo III). Sin embargo, alguna de estas proteínas también poseen una segunda actividad llamada ADP-ribosilación, la cual en muchos casos es mucho menor que la desacetilación. Entre las Sirtuinas, la proteína que menos se conoce es SirT7. La carencia de SirT7 ha sido relacionada con distintas patologías, la cuales incluyen hipertrofia cardiaca, esteatosis hepática y sordera. Además, los ratones deficientes en SirT7 tienen fenotipos relacionados con envejecimiento y mueren significativamente antes que los ratones que salvajes. A pesar de los últimos descubrimientos sobre la importancia que tiene SirT7 en el envejecimiento y el cáncer, su rol en la regulación de la cromatina y epigenética no ha sido aun extensivamente abordada.
Durante el curso de la tesis doctoral, hemos descubierto que SirT7 es una enzima dual que posee una capacidad auto-ADP-ribosiltransferasa; una actividad adicional de la antes descrita relacionada con desacetilación. Interesantemente, la actividad de SirT7 aumenta su capacidad de unión a la histona variante macroH2A1.1; una de las isoformas de la histona macroH2A que reconoce y une específicamente ADP·ribosa. Esta interacción ocurre especialmente después de una bajada en los niveles de glucosa celular, una condición de estrés que también induce un cambio en la distribución de SirT7 sobre ciertos tipos de genes. Interesantemente, dicha disminución en las concentraciones de glucosa provoca también un aumento en el enriquecimiento de macroH2A1 en la cromatina que es dependiente de SirT7. Además, hemos podido establecer la conexión entre SirT7 y macroH2A1 con el silenciamiento de genes mediado por PRC2.
