Resumen de Estudio de la lesión por reperfusion en la isquemia cerebral experimental y su tratamiento
Esta tesis se basa en el estudio de la lesión por reperfusión en el ictus isquémico y sus posibles tratamientos para disminuir el daño causado por la isquemia/reperfusión (I/R).
El ictus es la segunda causa de muerte para personas mayores de 60 años, la causa más frecuente de discapacidad permanente y la segunda causa más común de demencia. El principal objetivo del tratamiento del ictus es el retorno del FSC al tejido hipoperfundido de la penumbra isquémica, es decir la reperfusión del parenquima cerebral.
Diversos estudios han demostrado las alteraciones provocadas por la reperfusión, como el aumento de la producción de ROS y RNS, aumento de expresión de moléculas de adhesión intercelular, inflamación, disminución de la función y ruptura de la BHE y la transformación hemorrágica (TH) del infarto.
En esta tesis demostramos que, si bien la reperfusión es crítica para restablecer el aporte sanguíneo al tejido isquémico y prevenir la muerte neuronal, la reperfusión conlleva daños secundarios que se pueden prevenir, al menos en parte, mediante tratamientos farmacológicos.
En primer lugar hemos demostrado el efecto perjudicial del estrés oxidativo que está especialmente exacerbado por los niveles altos de glucosa en sangre. El efecto deletéreo del estrés oxidativo en la I/R se puede atenuar en gran medida mediante el tratamiento con el antioxidante natural ácido úrico. Estos resultados tienen un carácter traslacional puesto que el ácido úrico ya se ha probado en un ensayo clínico en pacientes con resultados prometedores.
También en este estudio observamos, como sugieren los datos clínicos, que las isquemias de gran tamaño son las más susceptibles de sufrir complicaciones tras la reperfusión, como es el caso de la TH.
Así mismo, hemos identificado que las plaquetas forman un tapón hemostático en la microvasculatura lesionada por la I/R, lo cual previene que las microhemorragias se transformen en hematomas intraparenquimales de gran tamaño. Dado que la trombocitopenia conlleva un alto riesgo de TH tras la I/R, y que los pacientes con bajo recuento de plaquetas no son elegibles para recibir terapias de reperfusión, nos hemos preguntado si el fármaco inmunomodulador Fingolimod podría proteger de la TH en condiciones de trombocitopenia. Al igual que el ácido úrico, Fingolimod se ha estudiado en pacientes con ictus, incluyendo pacientes tratados con tPA. Los resultados de nuesto estudio mostraron que el Fingolimod proteje frente a la TH pero no es eficaz en condiciones de trombocitopenia y por tanto no sería una opción para tratar pacientes con bajo recuento de plaquetas.
En segundo lugar, además de la trombocitopenia, hemos identificado a la linfopenia como una condición que aumenta el riesgo de sufrir TH en casos de infartos grandes. Intentando explicar de qué modo los linfocitos podrían prevenir la TH, hemos encontrado que los linfocitos T son los responsables de atenuar la TH mediante su capacidad de unir plaquetas. Así, los animales deficientes en linfocitos sufren mayor TH tras episodios graves de I/R, y este efecto se puede prevenir mediante transferencia adoptiva de linfocitos T. Nuestro estudio ha demostrado que la capacidad de las células T de unirse a la P-selectina es crítica para explicar el efecto protector de estas células frente a la TH. Los resultados demuestran que la linfopenia es un factor de riesgo para sufrir TH del infarto cerebral en lesiones grandes tras la I/R y estos resultados nos indican una línea de investigación muy llamativa para llevar a cavo un estudio en muetras de sangre de pacientes con ictus isquémico.
