Bases genètiques del trastorn per dèficit d'atenció amb hiperactivitat i de la resposta farmacològica al metilfenidat
- Autores: Mireia Pagerols Teixidó
- Directores de la Tesis: Marta Ribases Haro (dir. tes.), Josep Antoni Ramos-Quiroga (codir. tes.), Bru Cormand Rifa (tut. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2018
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Josefa Canals Sans (presid.), Sergi Mas Herrero (secret.), Olga María Rivero Martín (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Genética por la Universidad de Barcelona
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: TESEO
- Resumen
El trastorn per dèficit d'atenció amb hiperactivitat (TDAH) és un trastorn del neurodesenvolupament caracteritzat per símptomes d'inatenció i/o hiperactivitat/impulsivitat. Nombrosos estudis suggereixen un important component genètic en l'etiologia del TDAH, amb una heretabilitat estimada del 70-80%. Tanmateix, la majoria de variants genètiques identificades només expliquen una petita proporció de la variabilitat fenotípica observada i la seva associació, en general, no ha estat replicada consistentment. A més, s'han descrit diversos factors ambientals que tendeixen a incrementar el risc de presentar TDAH i que sovint contribueixen a agreujar-ne les manifestacions. Les discrepàncies en els resultats obtinguts, per tant, podrien ser degudes, entre d'altres, a la influència de variables ambientals, capaces de modular els efectes dels factors genètics a través d'interaccions gen × ambient.
Pel que fa a l'abordatge terapèutic del TDAH, el principal tractament farmacològic consisteix en l'administració de psicoestimulants com el metilfenidat (MPH), un potent inhibidor de la recaptació de dopamina. No obstant això, aproximadament un 30% dels pacients no respon adequadament al fàrmac, fet que podria estar determinat, en part, per influències genètiques. La recerca farmacogenètica del MPH s'ha centrat de forma quasi exclusiva en gens suposadament relacionats amb el seu mecanisme d'acció, entre els quals destaquen el transportador de dopamina (SLC6A3) i el receptor dopaminèrgic D4 (DRD4), malgrat que els resultats aportats han estat predominantment negatius o discordants. La majoria d'investigacions, a més, han avaluat un únic o un nombre molt reduït de polimorfismes en base a la seva presumpta rellevància funcional, sense tenir en compte la possible interacció entre ells o amb influències ambientals.
L'objectiu de la present tesi doctoral fou, per una banda, aprofundir en els processos etiològics implicats en el TDAH mitjançant un estudi d'associació amb vuit gens candidats (DRD4, SLC6A3, COMT, ADRA2A, CES1, CYP2D6, LPHN3 i OPRM1) en què s'avaluaren dotze polimorfismes potencialment funcionals en una mostra de sis-cents quatre pacients adults i sis-cents onze individus control. A continuació, s'investigà la influència d'experiències estressants durant la infantesa en la gravetat del trastorn, així com la possible interacció entre l'adversitat ambiental i les variants genètiques de risc identificades. Els resultats de l'esmentat estudi revelaren la contribució de DRD4 en la persistència del TDAH a l'edat adulta i proporcionaren evidències preliminars sobre el seu paper com a mediador de l'efecte que els esdeveniments vitals adversos exerceixen en la gravetat de la simptomatologia.
Per altra banda, es proposà identificar marcadors genètics de la resposta i la tolerabilitat al MPH. Per a aquesta finalitat, s'empraren dues estratègies complementàries. En primer lloc, s'examinaren cinquanta-set polimorfismes distribuïts al llarg dels principals gens de la neurotransmissió dopaminèrgica (DRD1-5, SLC6A3, TH, COMT i DBH) en una mostra de cent set pacients pediàtrics amb TDAH. A més, s'explorà la influència de variables ambientals pre i perinatals en els efectes del tractament, així com la presència d'interaccions gen × gen i gen × ambient. Els resultats de la segona investigació suggeriren la implicació de DRD3, DBH, TH i l'exposició prenatal al tabac en l'eficàcia clínica del MPH. Concretament, s'observà un major risc de resistència al tractament en individus susceptibles genèticament i amb mares fumadores durant l'embaràs mentre que l’aparició d’efectes adversos s’associà a la variabilitat a DBH i DRD2. En segon lloc, s'analitzà l'associació amb la resposta al MPH a escala genòmica en cent setanta-tres infants amb el trastorn. Les dades obtingudes es combinaren amb evidències biològiques i bioinformàtiques, fet que posà de manifest la participació de gens relacionats amb el desenvolupament i funció del sistema nerviós, malalties neurològiques i psiquiàtriques, com el dèficit d'aprenentatge, o la conducta, com el comportament hiperactiu.
En definitiva, els resultats que conformen la present tesi doctoral aporten informació innovadora i rellevant al camp de l'etiologia i la farmacogenètica del TDAH a través de la identificació de loci genètics implicats en el sistema dopaminèrgic i el neurodesenvolupament, i de factors ambientals com els esdeveniments vitals estressants o el consum matern de tabac durant l'embaràs.
