Reacciones directas y estereoselectivas de n-aciltioimidas quirales catalizadas por complejos de níquel(ii). Síntesis de derivados de la anti β-hidroxitirosina
- Autores: Javier Fernández Valparís Morán
- Directores de la Tesis: Pedro Romea Garcia (dir. tes.), Fèlix Urpí i Tubella (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2019
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Anna Roglans i Ribas (presid.), Anna Maria Costa Arnau (secret.), Eva Falomir Ventura (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Química Orgánica por la Universidad de Barcelona
- Materias:
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- Resumen
En la presente tesis doctoral se ha desarrollado y expandido la metodología estereoselectiva, catalítica y de tipo directa en la cual enolatos de níquel(II) de N-acil tiazolidintionas quirales reaccionan con un amplio grupo de electrófilos para generar estructuras de alto interés sintético. En el Capítulo 1, la mencionada metodología de níquel(II) se aplicó, en un primer lugar, a electrófilos que generaban un único estereocentro, como son los diarilmetil éteres. Los resultados fueron excelentes ya que aún utilizando un gran número de cadenas en las N-acil tioimidas quirales, con grupos muy voluminosos e incluso heteroátomos, se obtenían elevados rendimientos, 90-95%, y un único diastereómero. A su vez, se comprobó la posibilidad de utilizar cantidades inferiores de catalizador, hasta un 1 mol% de catalizador, y la opción de realizar el método desarrollado a escala multigramo sin afectar al rendimiento ni al control estereoquímico.También se ha intentado ampliar el tipo de electrófilos que pueden reaccionar con nuestro método. Los resultados obtenidos han sido moderados, pero se ha comprobado la viabilidad de cationes alílicos aunque se necesita seguir estudiando el control estereoquímico del segundo estereocentro. En el Capítulo 2, el sistema catalítico se aplicó a diferentes acetales, generando de esta manera dos nuevos estereocentros en el transcurso de la reacción. Se ha conseguido aplicar esta metodología a un gran abanico de acetales yendo desde acetales dimetílicos, dialílicos o dibencílicos de aldehídos aromáticos a acetales dietílicos de aldehídos propargílicoscobaltados. Los diastereómeros anti, el mayoritario en este proceso, se obtienen con rendimientos entre moderados y buenos. El control estereoquímico viene determinado por las propiedades electrónicas del acetal, siendo las más influyentes la facilidad de activación para generar el catión oxocarbenio y la estabilidad del carbocatión generado, obteniendo valores que varían entre 60:40 y 90:10. Por último, se estudió el efecto de los equivalentes de TESOTf en la reacción demostrando que permiten aumentar la conversión y el rendimiento de la reacción cuando empleamos acetales poco activados sin repercutir en la diastereoselectividad del método. En el Capítulo 3, se estudió, en un primer lugar, el uso de diferentes tiazolidintionas quirales que contenían un grupo amino protegido o precursor de amina en la posición Cα para la generación de estructuras α-amino-β-metoxi carboxílicas, siendo la N-azidoacetiltiazolidintiona la que generaba mejores resultados. El uso de acetales aromáticos y propargílicoscobaltados permitió obtener rendimientos de buenos a excelentes del diastereómero anti, que volvía a ser el mayoritario en la metodología desarrollada. Sin embargo, en términos de diastereoselectividad, los valores obtenidos eran muy superiores a los obtenidos en el Capítulo 2, consiguiendo controlar completamente la generación de los dos estereocentros al emplear acetales propargílicoscobaltados. Como ya se había visto en el Capítulo 2, la utilización de acetales poco activados necesitaba aumentar los equivalentes de ácido de Lewis respecto a los acetales activados.Por otro lado, la eliminación del auxiliar quiral se pudo llevar a cabo en condiciones muy suaves con excelentes rendimientos y baja (o nula) epimerización. A su vez, las estructuras propargílicas también pudieron ser transformadas previa descobaltación para la generación de alcanos, alquenos y biciclos de gran interés sintético.
Para finalizar, en el Capítulo 4, se sintetizaron estructuras de tipo anti β-hidroxi tirosina, las cuales se encuentran en una gran variedad de productos naturales. Tomando como ejemplo el desplazamiento del auxiliar con un aminoácido llevado a cabo en el capítulo anterior, pudimos sintetizar una batería de dipéptidos en condiciones suaves de reacción y sin el uso de agentes de acoplamiento. La generación de estos dipéptidos se llevaba a cabo con excelentes rendimientos cuando utilizábamos aminoácidos que tenían una amina primaria. Sin embargo, el uso de aminoácidos con aminas secundarias es más problemático. Además, se sintetizó un análogo de un fragmento del hemisferio este de la vancomicina utilizando la metodología de níquel(II) y el posterior acoplamiento de aminoácidos en tan sólo 5 etapas con un rendimiento global del 44%.
