Prostaglandina E2 intracelular, factor inducible por hipoxia y vesículas extracelulares como mediadores de la lesión de células proximales tubulares
- Autores: Coral García Pastor
- Directores de la Tesis: Francisco Javier de Lucio Cazaña (dir. tes.), Ana Belén Fernández Martínez (codir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Alcalá ( España ) en 2019
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Laura García Bermejo (presid.), María Piedad Ruiz Torres (secret.), Ana Maria Merino Rodriguez (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Señalización Celular por la Universidad de Alcalá
- Materias:
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- Resumen
La insuficiencia renal se ha convertido en una epidemia a nivel mundial que afecta a más de un 10% de la población. Sin embargo, no existe todavía ningún tratamiento efectivo y, por lo tanto, el estudio de nuevas dianas terapéuticas es prioritario. En la presente tesis, partiendo de la concepción actual que centra en el túbulo proximal el protagonismo de la progresión de la enfermedad renal aguda y crónica, hemos generado, en cultivos de células proximales tubulares humanas HK-2, diversos modelos relacionados con situaciones patológicas tan relevantes como la nefropatía diabética, la nefropatía por el agente antineoplásico cisplatino o la hipoxia renal. En estos modelos, y con el objetivo de encontrar nuevas dianas terapéuticas para el tratamiento de la insuficiencia renal, hemos analizado el papel del factor inducible por hipoxia-1¿, la prostaglandina E2 intracelular y las vesículas extracelulares en los mecanismos patogénicos responsables de la disfunción, lesión o muerte de las células proximales tubulares. Las principales conclusiones de nuestro estudio pueden resumirse como sigue: 1. La respuesta deficiente de la vía factor inducible por hipoxia-1¿/elementos de respuesta a hipoxia en células HK-2 sometidas a las condiciones de hipoxia y alta glucosa características del ambiente diabético renal i) se debe, al menos en parte, a una vía no canónica de degradación proteasomal del factor inducible por hipoxia-1¿, que se activa tras la inhibición por glucosa de la interacción entre dicho factor y la proteína de choque térmico HSP90, ii) afecta a respuestas con potencial valor para la protección y reparación del túbulo, como la producción de factor de crecimiento del endotelio vascular-A y la migración de células HK-2, pero no explica la inhibición de la proliferación celular en ambiente diabético.
2. Las microvesículas producidas por las células HK-2 sometidas simultáneamente a hipoxia y alta glucosa aumentan en número y mimetizan los efectos de estas condiciones, dado que inhiben la expresión del factor inducible por hipoxia-1¿, la producción del factor de crecimiento del endotelio vascular-A y la migración en células HK-2 en condiciones control.
3. Los cuerpos apoptóticos de 1ª generación, producidos directamente por células proximales tubulares HK-2 tratadas con cisplatino, pueden ser fagocitados por células HK-2 receptoras y propagan los efectos citotóxicos del agente antineoplásico. En contraste, los cuerpos apoptóticos de 2ª generación, producidos por la apoptosis de células HK-2 expuestas a los cuerpos apoptóticos de 1ª generación, no inducen muerte de células HK-2, sino que estimulan su proliferación.
4. La vía ciclooxigenasa-2/prostaglandina E2 intracelular/receptores EP media los efectos descritos de los cuerpos apoptóticos, así como la apoptosis inducida por hipoxia en células HK-2. En este último caso, el factor inducible por hipoxia-1¿ juega un papel relevante ya que activa la mencionada vía induciendo la expresión de la ciclooxigenasa-2.
Las conclusiones anteriores tienen dos implicaciones fundamentales. En primer lugar, que el transportador de captura de prostaglandinas PGT de las células proximales tubulares debería considerarse como una potencial diana terapéutica. En segundo lugar, que es muy probable que las vesículas extracelulares producidas por estas células en respuesta a condiciones lesivas sean patogénicamente relevantes, dada su capacidad para propagar la lesión a otras células tubulares
