Evaluación de los cambios en la respuesta linfocitaria en el microambiente tumoral como factor pronóstico y predictivo de respuesta a la quimioterapia neoadyuvante del cáncer de mama triple negativo estadio ii-iii
- Autores: Carmen Herrero Vicent
- Directores de la Tesis: Amparo Ruiz (dir. tes.), A. Calatrava (codir. tes.), Vicente Guillem Porta (codir. tes.), Ana Lluch Hernández (codir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de València ( España ) en 2019
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Carlos Camps Herrero (presid.), Marina Pollán Santamaría (secret.), Eduardo Martínez de Dueñas (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Medicina por la Universitat de València (Estudi General)
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: TESEO
- Resumen
El tratamiento neoadyuvante en el cáncer de mama (CM) permite estudiar marcadores subrogados que puedan predecir respuesta clínica y supervivencia. La respuesta completa patológica (RCp) definida como la ausencia de tumor infiltrante en la mama y axila en la pieza quirúrgica se asocia a mejor supervivencia. En los tumores triple negativos el tratamiento de elección es la combinación de quimioterapia, antraciclinas y taxanos son los esquemas con mayor evidencia, junto con carboplatino alcanzando tasas de RCp del 35-60 %. Sin embargo, no disponemos de factores predictivos que identifiquen qué subgrupo obtendrá mayores tasas de RCp.
Existe evidencia que niveles altos de infiltrado linfocitario tumoral (TIL) se han correlacionado con mayores tasas de RCp y mejor pronóstico. Sin embargo, la determinación de los niveles TIL en CM ha sido heterogénea, lo que ha dificultado la interpretación y comparación de los resultados entre los diferentes estudios. En 2015 se presentan las recomendaciones del Grupo de trabajo Internacional en Infiltrado linfocitario tumoral en CM. Gracias a éstas se ha podido simplificar su determinación para que sea reproducible y con una interpretación más objetiva.
El objetivo de nuestro trabajo fue evaluar según la metodología comentada el TIL, como factor predictivo de respuesta al tratamiento neoadyuvante y su valor pronóstico, tanto en la biopsia diagnóstica como en la enfermedad residual, en términos de supervivencia libre de evento (SLE).
Se incluyeron 164 pacientes con cáncer de mama triple negativas estadio clínico II-III tratadas con esquemas de quimioterapia neoadyuvante entre 1998 y 2015. Las características más destacables fueron edad media 49 años y estadio clínico III 37%. En nuestra serie, 58 pacientes (35.4%) presentaron niveles altos de TIL mientras que las 106 pacientes (64.6%) restante presentaba niveles bajos de TIL en la biopsia diagnóstica. Ambos grupo estaban bien balanceados en cuanto a características clínico-patológicas y habían sido tratadas de forma homogénea. El grupo de alto TIL en la biopsia presentó una tasa RCp de 87.9% frente al grupo de pacientes de bajo TIL de 9.4% (P= 0.001).
Tras un seguimiento de 78meses, el grupo de alto TIL en la biopsia diagnóstica presenta una recaída tumoral del 14.2% frente al 42.1% en el grupo de bajo TIL (P=0.010). El valor pronóstico del TIL se mantiene también en la enfermedad residual. El grupo de alto TIL en la pieza quirúrgica presenta una recaída tumoral del 23 % mientras que el grupo de bajo TIL del 66.2% (P=0.001) Existe una buena correlación entre el infiltrado tumoral linfocitario en la biopsia diagnóstica y en la enfermedad residual de las pacientes que no obtienen una RCp (coeficiente de Pearson de 0.676, P=0.001). Los cambios entre el TIL en la biopsia y en la enfermedad residual también tienen valor pronóstico; a los 6 años, en el grupo que aumenta el TIL se presenta una recaída del 16.5 % mientras que en el grupo disminuye el TIL es del 38.9% y en el que no presenta cambios del 56.6% (P=0.001). Las pacientes que no presentan cambios o disminuye el TIL entre la biopsia y la enfermedad residual comparado con las que aumenta el TIL, presentan un mayor riesgo de recaída tumoral con una HR 4.01; IC 95% 1.69-9.59 (P=0.002) en el análisis univariante y esta valor pronóstico se mantiene en el análisis de regresión logística multivariante, con HR 2.92; IC 95% 1.05-9.66 (P=0.040) Las pacientes con CM triple negativo que no alcanzan la RCp, presentan un escenario crítico dado que la intuición sugiere que las células tumorales remanentes después de la quimioterapia neoadyuvante contiene una población de células intrínsecamente resistentes a la quimioterapia, y serán las responsables de las micrometástasis que derivarán en metástasis a distancia. Se realizó una secuenciación para caracterizar mediante genes relacionados con el sistema inmune los tumores de forma individual así como realizar una subclasificación de los mismos permitiendo ofrecer una mejor orientación pronóstica.
Tras el análisis de expresión de los 549 inmunogenes en 33 pacientes, se objetiva una expresión diferencial de 104 genes, que divide a las pacientes en dos clusters. El cluster 2 presentaba una mediana de supervivencia libre de evento de 75 meses frente a los 37 meses en el cluster 1. Sin embargo, estas diferencias no son estadísticamente significativas, aunque una explicación plausible es el pequeño tamaño muestral.
Se ha valorado la posible heterogeneidad intratumoral, mediante la expresión diferencial en diferentes áreas de la misma muestra, y se presentaba una buena correlación en 6 de las 8 muestras con coeficiente de Pearson > 0.78.
Al enfrentar los datos de expresión entre el grupo de alto TIL en la biopsia diagnóstica frente a los de bajo TIL se han identificado una expresión diferencial de 25 inmunogenes. Los genes que destacan por estar sobreexpresados en los pacientes con alto TIL se relacionan con los linfocitos citotóxicos como CD8A, con células natural killer como KLRG1 o CD5 y la actividad citotóxica como los genes GZMA, y DEFB. Así como genes relacionados con la función del linfocito B como CASP1, SLAMF6, y con quimoquinas como CCR4, CCR5, TNFSF14, CCL2, CCL5,CXCL6, CXCR6 o interleukinas como IL10RA, IL1, IL2RB, IL7R.
Análogamente, se han identificado 11 genes (MAGEA1, MAGEC1, DUSP4, TNFRS11, CCL28, SMAD2, CTSS, CTSH, CD68, ALCAM, CCL18) que se expresan de forma diferencial entre pacientes triple negativas que presentan una recaída tumoral o siguen libres de eventos.
Los resultados de este trabajo plantean la posibilidad de nuevas dianas terapéuticas inmunes; los antígenos cáncer-específicos como MAGEA1 o MAGEC1, en aquellas pacientes que no alcanzan la respuesta completa patológica, que por tanto tiene un peor pronóstico y mayor riesgo de recaída.
