El rol de los macrófagos en el síndrome de aicardi-goutières

• Autores: Tania Vico Rivero
• Directores de la Tesis: Antonio Celada Cotarelo (dir. tes.), Jorge Lloberas Cabero (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2018
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Ángel Luis Corbi Lopez (presid.), Luis F. Santamaría Babi (secret.), Eva María Martínez Cáceres (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biomedicina por la Universidad de Barcelona
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Inmunología
    • Biología molecular
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• Resumen

  • El síndrome de Aicardi-Goutières (AGS) es una interferonopatía de tipo I que afecta mayoritariamente al cerebro y a la piel. Las personas afectadas tienen un nivel elevado de IFN-α en el líquido cefalorraquídeo y en el suero, tal y como sucede en una infección vírica congénita, pese a no detectar virus en ninguno de los casos estudiados. Aún no se conocen los detonantes de la aparición de la enfermedad, aunque todo apunta a que podría deberse a un factor exógeno y/o al propio background genético del individuo. En los últimos años se han identificado mutaciones en distintos genes que causan el AGS: TREX1, RNASA H2 (Subunidades A, B y C), SAMHD1, ADAR e IFIH1. Éstas suelen provocar la pérdida de la función de las proteínas, las cuales tienen en común su participación en la señalización y en el procesamiento de los ácidos nucleicos. En nuestro grupo se ha demostrado que el déficit funcional de proteínas que intervienen en la reparación del ADN, como Nbs1 y Trex1, alteran las funciones de los macrófagos, y consecuentemente los procesos donde éstos intervienen. Estas células son capaces de modular la respuesta inflamatoria gracias a sus actividades pro y antiinflamatorias. Por ello, la actividad de los macrófagos debe estar finamente regulada ya que el exceso en la respuesta pro- o antinflamatoria provoca daño en los tejidos y la aparición de enfermedades crónicas. Los macrófagos tienen un papel clave en el mantenimiento de la homeostasis, por lo que las alteraciones producidas en estas células podrían ser la base de la autoinmunidad en el AGS. En esta tesis se muestra el estudio de Samhd1 y del complejo RNasa H2 en los macrófagos y en las enfermedades autoinmunes. Estas proteínas participan en el metabolismo de los ácidos nucleicos y están relacionadas con el AGS. En mamíferos Samhd1 es la fosfohidrolasa encargada de regular negativamente la concentración de dNTPs intracelulares, mientras que el complejo RNasa H2 es la mayor fuente de actividad ribonucleasa H. De hecho, sus actividades son esenciales para el mantenimiento de la integridad genómica. En esta tesis se mostró que Samhd1 y el complejo RNasa H2 forman parte de los mecanismos de reparación del ADN que aseguran la supervivencia de los macrófagos durante la inflamación. Se determinó que los estímulos proinflamatorios inducían la expresión de Samhd1 en los macrófagos mientras que la expresión del complejo RNasa H2 era constitutiva. En ratones deficientes en Samhd1 y en el complejo RNasa H2 se observó un aumento en la expresión de genes estimulados por interferón (ISGs) en el corazón y en el cerebro, tal y como sucede en pacientes con AGS. Además, también se vio incrementada la expresión de estos genes en los macrófagos activados con estímulos proinflamatorios. Por otro lado, no pudimos detectar ningún efecto de las proteínas Samhd1 y RNasa H2 en la diferenciación, proliferación y en la activación de estas células. Sin embargo, cuando fueron activados de forma proinflamatoria, los macrófagos deficientes en estas proteínas presentaron más daño en el ADN respecto a los controles. Además, dicho daño fue causado por las grandes cantidades de especies reactivas de oxígeno (ROS) producidas por los propios macrófagos. Por otro lado, la falta de Samhd1 aumentó la severidad de la respuesta autoinmune la inducción del modelo in vivo de encefalomielitis autoinmune experimental (EAE). En conjunto estas observaciones sugieren que tanto Samhd1 como el complejo RNasa H2 forman parte de los mecanismos de protección de los macrófagos, que previenen el daño en el ADN causado por las grandes cantidades de ROS que estas células producen durante la respuesta inflamatoria.