Resumen de Recerca i caracterització de nous leads per al tractament del càncer
La present tesi doctoral està enfocada al desenvolupament de noves petites molècules dirigides a diferents dianes del càncer. Els descobriments recents sobre la seqüenciació genòmica del càncer han revelat que molts dels gens involucrats en la regulació de la cromatina que modifiquen histones es troben sovint mutats en múltiples tipus de càncer. Entre aquests modificadors d'histones, els complexes multiproteics anomenats Polycomb Repressive Complex (PRC) estan implicats en el silenciament epigenètic, alterant principalment l'estructura de la cromatina, la pluripotència de cèl·lules mare i l'expressió de gens específics involucrats en la diferenciació i el desenvolupament cel·lulars. En particular, el component catalític del PRC2 anomenat Enhancer of Zeste Homolog 2 (EZH2) destaca per la seva sobreexpressió en diversos tipus de càncer i els seus reguladors semblen ser crítics per a la proliferació cel·lular, la formació tumoral i el manteniment de la funció de cèl·lules mare. A més a més, es pretén desenvolupar compostos multidiana que, inhibint enzims essencials per a la progressió i el desenvolupament del càncer, mostrin selectivitat per les cèl·lules cancerígenes amb l'objectiu de reduir els efectes adversos.
S'han posat a punt tres rutes sintètiques diferents: la preparació de derivats d'1,4-benzodioxà, la preparació d'intermedis de diarilamina i la preparació de diarilèters. Tots els compostos han estat sintetitzats mitjançant reaccions orgàniques clàssiques, han estat purificats utilitzant tècniques de separació comunes (cromatografia) i la seva elucidació estructural ha estat possible gràcies a les tècniques de Ressonància Magnètica Nuclear (RMN), Espectroscòpia de masses (EM) i Espectroscòpia d'Infraroig (IR).
Per tal d'avaluar les activitats biològiques dels compostos preparats, els laboratoris Eli Lilly han dut a terme un cribratge d'alt rendiment sobre diferents desordres (càncer, autoimmunitat, neurodegeneració i dolor, malalties endocrines i cardiovasculars, etc.). Addicionalment, s'han realitzat assajos MTT sobre línies cel·lulars d'osteosarcoma, atesa la relació significativa entre l'expressió d'EZH2 i l'augment de l'agressivitat i el mal pronòstic de l'osteosarcoma descrita en diversos estudis. Per tant, una teràpia epigenètica dirigida específicament a l'EZH2 podria constituir una nova aproximació per al tractament de l'osteosarcoma.
