Resumen de Heterómeros de receptores de dopamina d1 y de histamina h3 como potenciales dianas terapéuticas en trastornos adictivos y enfermedades neurodegenerativas
Los GPCRs son proteínas de membrana versátiles capaces de ser activadas por una amplia variedad de estímulos y son responsables de la transducción de señales extracelulares. Aunque constituyen el 34% de las dianas de los fármacos comercializados en la actualidad, existe el problema de la falta de selectividad de los ligandos ortostéricos y de la gran variedad de procesos que se ven modulados por la estimulación de un mismo GPCR dependiendo de su localización o interacción con otras proteínas. Concretamente, las interacciones con otros receptores a nivel de membrana plasmática son capaces de afectar notablemente a las propiedades del receptor, por lo que la formación de complejos homodiméricos, heterodiméricos y oligoméricos de orden superior da lugar a un nuevo tipo de diana farmacológica con una posible especificidad de localización y con características bioquímicas y/o funcionales demostrablemente diferentes a las de sus componentes individuales.
El sistema histaminérgico ha mostrado su capacidad de modular un gran abanico de procesos fisiológicos, muchos de los cuales son también regulados por la dopamina, lo que sugiere la necesidad de un equilibrio y comunicación entre ambos sistemas de neurotransmisión. En esta Tesis se ha profundizado en la caracterización farmacológica y funcional de la heteromerización entre receptores dopaminérgicos D1 (D1R) e histaminérgicos H3 (H3R) y sus isoformas, así como la interacción de éstos con otros receptores y su posible implicación en diversos desórdenes neurológicos.
Con respecto a los trastornos por adicción a cocaína, se sabe que, además del DAT, el D1R juega un papel importante y se encuentra sobreactivado. En esta Tesis se ha descrito un nuevo mecanismo por el cual la cocaína ejercería sus efectos, que consiste en el bloqueo de la acción inhibitoria que el H3R ejerce sobre el D1R. Este bloqueo se produce por la unión de la cocaína al receptor σ1 en el complejo heterotrimérico formado por receptores σ1-D1-H3 y se han propuesto a antagonistas de σ1R y de H3R como posible terapia combinatoria para reducir los efectos de la cocaína.
En etapas tempranas de la enfermedad de Huntington también se produce una sobreactivación de D1Rs que provoca un desequilibrio en la transmisión dopaminérgica y finalmente muerte celular. En esta Tesis se ha identificado la formación de heterómeros de D1R-H3R en la corteza, núcleo estriado e hipocampo en ratones modelo de la enfermedad, cuyo tratamiento temprano con tioperamida, un antagonista del H3R, ha mostrado la capacidad de prevenir la muerte celular y la aparición de déficits cognitivos.
El glutamato también provoca muerte celular por excitotoxicidad cuando es liberado en exceso y se ha asociado con la disfunción neuronal y neurodegeneración presentes en la enfermedad de Alzheimer, concretamente por la sobreactivación crónica de receptores NMDA (NMDAR) extrasinápticos. En esta Tesis se ha descrito que los D1R y H3R forman complejos heterotriméricos con el NMDAR en la corteza cerebral de ratones modelo de esta enfermedad y se ha descrito la capacidad de antagonistas del H3R de regular negativamente la señalización e inducción de muerte celular excitotóxica inducida por la sobreactivación tanto del D1R como del NMDAR. Por último, se han identificado ligandos del H3R capaces de modular alostéricamente tanto la unión de dopamina al D1R como su funcionalidad. También se han caracterizado funcionalmente distintas isoformas del H3R con importantes implicaciones para la transmisión histaminérgica, así como su capacidad de heteromerizar con el D1R y con el NMDAR, formando complejos heterotriméricos con ambos.
