Resumen de Non-glycosidic analogues of alpha-galactosylceramide: design, synthesis and biological activity
Dentro Sistema Inmunitario existe un subtipo de células que combinan marcadores celulares típicos de dos familias distintas: se denominan células Natural Killer T (NKT) y como su nombre indica poseen marcadores de las células NK y los linfocitos T. Estas células participan en un amplio abanico de procesos biológicos y han sido estudiadas en muchos modelos de enfermedades (desde diabetes tipo 1 hasta cáncer) dada su función dual en la inmunidad adquirida e innata.
Estas células poseen un receptor TCR que reconoce antígenos glicolipídicos. Se desconoce el ligando endógeno de estas células pero sí se identificó un antígeno en los extractos de una esponja marina. El derivado sintético de dicho compuesto (aGalCer) contiene un anillo de galactosa unido mediante un enlace alfa a un esqueleto de fitoceramida con un acilo C26. Este compuesto se toma como referencia en la mayoría de los estudios sobre NKT, si bien presenta diversas desventajas: su gran potencia induce un período de inactividad en las células, es metabólicamente inestable e induce la producción simultánea de citoquinas con funciones antagónicas pro- y anti-inflamatorias.
En la presente Tesis Doctoral se propone el diseño de nuevos análogos que se alejan de las estructuras que imitan a los azucares, sustituyendo el anillo de galactosa por anillos aromáticos. Estas estructuras son totalmente novedosas y no han sido estudiadas nunca antes en el campo. Basándonos en la actividad de un único compuesto, se diseñó y sintetizó una pequeña familia de compuestos. El estudio de la actividad como activadores de las células NKT confirmó su actividad tanto en células de ratón como en células humanas, demostrando una potencia comparable a la del compuesto referencia aGalCer y con un perfil de inducción de citoquinas más selectivo.
