Evaluation of pre-erythrocytic and erythrocytic antigens as vaccine candidates against plasmodium falciparum malària
- Autores: Aida Valmaseda Freixa
- Directores de la Tesis: Alfredo Mayor Aparicio (dir. tes.), Sara María Soto González (tut. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2017
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Alfredo Cortés Closas (presid.), Pedro Javier Berzosa Díaz (secret.), Thomas Lavstsen (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Medicina e Investigación Traslacional por la Universidad de Barcelona
- Materias:
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- Tesis en acceso abierto en: TESEO
- Resumen
La malaria es una enfermedad que afecta a millones de personas cada año, sobre todo en países en vías de desarrollo y a niños menores de cinco años. Aunque hay tratamientos disponibles y maneras de evitar el contacto del mosquito transmisor con humanos, la eliminación de la malaria de algunas zonas endémicas está asociada a la capacidad de mantener las campañas de control. Al ser la malaria causa y consecuencia de bajos recursos económicos, una vacuna es altamente necesaria para poder proteger a la población y así, poder evitar el casi medio millón de muertes al año que produce esta enfermedad parasitaria. Para el desarrollo de vacunas existen diferentes aproximaciones, des del estudio de los antígenos a incluir en ella, hasta la elección de la mejor formulación. En esta tesis se ha pretendido contribuir a la selección de antígenos del Plasmodium falciparum, causante de las formas más virulentas de la enfermedad, a candidatos a vacuna contra la malaria. Esto se ha hecho a través de la identificación de correlatos de protección en zonas endémicas en niños desde el nacimiento hasta los dos años, el estudio de la expresión de algunos antígenos en parásitos infectando tanto niños como adultos y, finalmente, a través de la identificación de la formulación más óptima para generar respuestas inmunitarias adecuadas para luchar contra el parásito. Esta tesis ha permitido concluir qué antígenos eran diana de anticuerpos asociados con menor riesgo de malaria clínica, así como demostrar la importancia de considerar la heterogeneidad en la exposición al hacer este tipo de estudios. Además, se ha visto que, a iguales niveles de anticuerpos, los niños estaban diferencialmente protegidos frente a la malaria a diferentes edades, lo que indica la necesidad de considerar también la edad cuando se pretende identificar correlatos de protección. Por último, esta tesis ha demostrado la importancia de considerar la funcionalidad de las respuestas humorales, y no solo sus niveles, ya que se ha podido demostrar una asociación para la funcionalidad de anticuerpos contra un antígeno de P. falciparum, pero no de sus niveles crudos. En referencia al estudio de la expresión de candidatos a vacuna en la expresión del parásito, se seleccionaron aquellos genes que participaban en una etapa fundamental del ciclo del parásito: la invasión del eritrocito. Estudiando parásitos que infectaban niños o adultos, escogidos como individuos con poca y alta inmunidad adquirida contar el parásito, respectivamente, se ha reportado una expresión diferencial de algunos de ellos. Esta diferencia reportada es una evidencia que apoya la importancia de estudiar el patrón de expresión de candidatos a vacuna en aislados de campo bajos diferentes niveles de inmunidad contra la malaria para poder prevenir o anticipar cualquier mecanismo de evasión del sistema inmune. Finalmente, se estudió la mejor formulación para inducir una buena respuesta inmunológica con la vacunación. Para ello se escogieron modelos animales que fueron vacunados con antígenos del parásito presentados al sistema inmunológico con dos adyuvantes compatibles con humanos y la conjugación de los antígenos del parásito con otras proteínas más inmunogénicas. Aunque no pudimos demostrar que la conjugación de antígenos con otras proteínas mejorara la respuesta inmunitaria producida por la vacunación, sí que se observó una diferencia cualitativa y cuantitativa respecto de la respuesta inducida por diferentes adyuvantes. En resumen, en esta tesis se han descrito los patrones de expresión de antígenos de Plasmodium falciparum en aislados de campo, así como la inmunidad generada hacia ellos, tanto en condiciones naturales de exposición en humanos como tras la vacunación en modelos animales. El conocimiento generado beneficiará la investí ación en vacunas contra la malaria ue se nutre de una selección racional de candidatos para desarrollar una formulación que pueda llegar a ensayos clínicos.
