María del Carmen Vallejo Valdivia
La fibrosis hepática puede definirse como el acumulo excesivo de matriz extracelular que se produce en la mayoría de enfermedades crónicas del hígado a causa de un daño persistente como puede ser: daño Inducido por virus, enfermedades autoinmunes, drogas, colestasls y enfermedades metabólicas (Friedman, 2003).
El hígado sano contiene un componente epitelial formado por hepatocitos, kupffer y células hepáticas estrelladas (HSC) (Friedman, 2003), Un.paso crucial en la fibrogénesis hepática es la actJ.vaclón de las HSC, las cuales adquieren un fenotipo productor de fibras de colágeno remodelando la matriz extracelular (Frledman, 2003; Lee et al., 2011; Tarrats et al., 2011). Los avances más actuales sugieren que la flbrosls hepática puede ser reversible, siempre y cuando las HSC se desactiven. El gangllósido GD3, es un glicoesfingolfpldo sintetizado a partir de GM3 mediante la enzima GD3 slntasa, el cual desencadena muerte hepatocelular por apoptosis, por un mecanismo dual que involucra por un lado una permeabilización de la membrana mltocondrial conduciendo a la formación del apoptosoma y por otro la inactlvación de vías de supervivencia dependientes de NFkB (Colell et al., 2001; García-Rui2 et al., 2000, 2002, 2003; Rlppo et al., 2000)·. Estudios recientes sugieren que la acetilaclón del GD3 por medio de la 0-acetll dislalogang!losido slntasa (OAcGD3S), la cual acetlla GD3 a 9-0-acetll GD3, antagonlza el efecto proapotótico del gangliósido GD3. Además se ha observado en muestras de pacientes humanos con cirrosis hepática un aumento de la enzima OAcGD3S (Malisan et al., 2002). Por ello nuestro objetivo principal es determinar el papel de la acetilaclón del gangliósido GD3 durante la activación de las HSC en modelos de fibrosis enriquecida con colesterol.Interácción colesterol-gangliósido GD3 en fibrosis hepática: - El colesterol activa las HSC e incrementa la expresión de la GD3 sintasa y 0AcGD3S.
- El conocido papel profibrogénico del colesterol es debido en parte a su efecto en la inducción de las enzimas que regulan la síntesis y acetilación del gangliósldo GD3.
- Durante la activación de HSC y LX2 se produce una mayor expresión de ambas enzimas que regulan al gangliósido GD3 y su acetilación.
- El gangliósido GD3 induce apoptosis tanto en HSC como en LX2.
- El silenclamiento de la OAcGD3S reprime la activación de las HSC in vitro y disminuye el grado de fibrosis en vivo.
- La fibrosls hepática en pacientes con enfermedad hepática avanzada se correlaciona con una mayor expresión de las enzimas que regulan la síntesis y acetilación del gangllósldo GD3.
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