Role of the hippo pathway i planarians
- Autores: Nidra De Sousa
- Directores de la Tesis: Teresa Adell Creixell (dir. tes.), Emili Saló i Boix (tut. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2017
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Florenci Serras Rigalt (presid.), Marco Milán Kalbfleisch (secret.), Nicolas Tapon (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Genética por la Universidad de Barcelona
- Materias:
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- Resumen
La renovación celular, que tiene lugar durante toda la vida en los organismos adultos, depende de múltiples eventos, incluyendo el control de la proliferación, la diferenciación de las células progenitoras y la muerte de células innecesarias. La vía de señalización de Hippo ejerce un papel central en el control de todos estos procesos. A pesar de haber sido primeramente identificada como una vía reguladora clave en el control del tamaño de los órganos a través de la regulación de la proliferación y la muerte, evidencias recientes sugieren que esta vía puede estar también involucrada en el mantenimiento de las células madre, en la diferenciación celular, en el mantenimiento del estado diferenciado y en la supervivencia de las células.
Para profundizar en el conocimiento del papel de la vía de Hippo durante la renovación celular en tejidos adultos, específicamente en su función reguladora del estado pluripotente de las células, abordamos su estudio en planarias. Debido a la presencia de una población de células pluripotentes adultas, los Neoblastos, las planarias poseen la capacidad de crecer y decrecer dependiendo de la disponibilidad de alimento, así como de regenerar cualquier parte de su cuerpo en apenas algunos días. Esta activa y continua regulación de las células madre y de los compartimentos postmitóticos convierten a las planarias en un contexto “in vivo” ideal para obtener una visión integrada de los diferentes mecanismos que controlan la renovación celular durante la homeostasis y la regeneración de los tejidos.
En esta tesis hemos abordado la cuestión de si el silenciamiento de la vía de señalización de Hippo afecta a la promoción del estado indiferenciado, concretamente a través del control de la proliferación de células madre o bien promoviendo la desdiferenciación celular. Los resultados obtenidos demuestran que la inhibición de Smed-hippo (para simplificar, hippo) en planarias reduce la actividad apoptótica y aumenta los índices mitóticos. Sin embargo, este desequilibrio entre muerte celular y actividad mitótica no conduce al aumento del tamaño de las planarias ni al aumento del número de células. Uno de los motivos es que la inhibición de hippo no aumenta el número de células que ciclan si no que bloquea la salida de mitosis. Sin embargo, aunque no hay un incremento en el número de células, el silenciamiento de hippo produce la aparición de sobrecrecimientos, que se ven precedidos por la aparición de amplias regiones compuestas por células no diferenciadas, y la reducción del número de células diferenciadas en todo el animal. El estudio detallado del linaje epidérmico, demuestra que hippo es necesario para determinar las transiciones jerárquicas requeridas para una correcta diferenciación de las células epidérmicas. Además, demostramos que hippo es necesario para mantener el estado diferenciado de las células, ya que su inhibición promueve la desdiferenciación de células posmitóticas. En conjunto, estos resultados indican que los sobrecrecimientos y regiones indiferenciadas observadas después de la inhibición de hippo no son causados por el desequilibrio entre la muerte celular y la proliferación sino por la incapacidad de las células adquirir y mantener su estado diferenciado.
Además, durante este estudio hemos demostrado que la cascada de señalización Hippo-Yki está conservada en planarias y desempeña un papel fundamental durante la regeneración. También hemos visto que los mecanismos reguladores “up-stream” de la vía Hippo parecen estar conservados en planarias, ya que la inhibición de algunos elementos, como lgl2, fenocopia el fenotipo de los animales hippo (RNAi). A su vez, el análisis transcriptómico de los animales hippo (RNAi) ha permitido identificar genes diana de la vía Hippo en planarias. El silenciamiento de algunos de estos genes candidatos también promueve la aparición de sobrecrecimientos. El análisis de los niveles de mitosis y apoptosis en estos animales sugiere que cada uno de los genes diana encontrados podría estar ejerciendo una función específica dentro de la función global de Hippo.
Para finalizar, nuestros estudios nos permiten proponer que el papel principal de Hippo en las planarias es restringir la plasticidad celular y así prevenir la transformación tumoral.
