Resumen de Interacció molecular y funcional entre receptores involucrados en la ingesta de alimentos y el consumo de drogas de abuso
La trombosis es el principal factor responsable de la enfermedad tromboembólica venosa (VTE). Esta enfermedad es la tercera causa de muerte cardiovascular a nivel mundial. Se describe como una enfermedad compleja y multifactorial, donde factores genéticos y ambientales, y la interacción entre éstos, dan lugar a la susceptibilidad para padecer VTE. Por lo tanto, estamos ante una patología compleja y muy frecuente cuyo diagnóstico, prevención y tratamiento son importantes retos de la medicina actual, a los que se dedican grandes esfuerzos asistenciales y económicos. Anteriormente, como parte del Proyecto Genetic Analysis of Idiopathic Thrombophilia 1 (GAIT-1), en el que se incluyen familias extensas reclutadas a partir de un individuo con trombofilia idiopática, se estimó una heredabilidad del 0,61±0,16 para el riesgo de padecer VTE. Sin embargo, los componentes genéticos son los menos conocidos entre las causas de enfermedad cardiovascular. La presente tesis doctoral se enmarca en este contexto. En el Proyecto GAIT-1 se cuantificó también el componente genético de fenotipos intermediarios, así como sus implicaciones en el riesgo de padecer VTE. Es por ello que la presente tesis doctoral tiene como objetivo identificar factores genéticos responsables de la variabilidad de fenotipos intermediarios relacionados con la cascada de la coagulación y la fibrinólisis, utilizando las más modernas técnicas de análisis genético. Como parte del Proyecto Genetic Analysis of Idiopathic Thrombophilia 2 (GAIT-2) se ha evaluado de nuevo el componente genético del riesgo de VTE. De esta manera, se ha estimado una heredabilidad del 0,67±0,17, lo que indica que los genes juegan el papel más importante en la variación del riesgo de padecer esta enfermedad. A continuación, se han estudiado en diferentes grupos de familias fenotipos intermediarios individuales como el factor VIII de la coagulación (FVIII), el factor XI (FXI) y el plasminógeno. Asimismo, a través de los parámetros derivados del test de generación de trombina (TGT) y el estudio de “metafenotipos” se ha aplicado una visión global e integradora para el análisis en conjunto de distintos parámetros implicados en el mecanismo de la VTE. Los métodos actuales aplicados en la investigación genética de las enfermedades complejas son diversos y complementarios. Por este motivo, se ha empleado una estrategia para el estudio de genoma completo sin evidencias previas que engloba tanto los análisis de ligamiento como los análisis de asociación en familias. Además, se ha profundizado en el análisis de genes candidatos mediante la técnica de secuenciación masiva. A partir de esta estrategia, se ha identificado por primera vez al gen CIB4 en relación con los niveles de FVIII. Por otra parte, el gen F2 se ha confirmado como el principal determinante genético de la variabilidad de los niveles de TGT y, a partir del análisis genético de “metafenotipos”, KNG1 se ha postulado como uno de los principales determinantes genéticos implicados en la variabilidad de diversos parámetros de la vía intrínseca de la coagulación. A continuación, a partir de datos de secuenciación masiva de los genes CIB4, KNG1 y F11 se ha identificado un conjunto de variantes genéticas comunes, de baja frecuencia alélica y raras asociadas a la variabilidad de los niveles de FVIII y FXI. Por último, se han identificado potenciales mutaciones patogénicas en KNG1, F11 y PLG que se han caracterizado in silico mediante programas de predicción de funcionalidad. En resumen, el análisis genético de fenotipos intermediarios ha aportado un conjunto de datos que podrían esclarecer parte de la ”heredabilidad” perdida de la VTE. Por lo tanto, estos estudios podrían tener importantes repercusiones clínicas.
