Measuring circulating alloreactive donor-specific t cells to non-invasively predict allograft injury in kidney transplantation
- Autores: Elena Isabel Crespo Gimeno
- Directores de la Tesis: Josep María Grinyó (dir. tes.), Oriol Bestard Matamoros (codir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2017
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Daniel Serón (presid.), Alberto Sanchez Fueyo (secret.), Eduard Palou Rivera (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biomedicina por la Universidad de Barcelona
- Materias:
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- Resumen
En el ámbito del trasplante renal, el rechazo celular sigue siendo un proceso impredecible en la práctica clínica, influyendo negativamente tanto en la supervivencia del injerto así como en la supervivencia de los pacientes. En los últimos años se ha descrito una asociación deletérea entre la presencia de células T de memoria aloreactivas y la lesión tanto clínica como sub-clínica del injerto así como la disfunción del mismo. Además, recientemente existe evidencia clínica y experimental de que los episodios de rechazo celular se asocian se relacionan con el posterior desarrollo de anticuerpos de novo anti-HLA del donante. De ahí el interés en descubrir un biomarcador que permita detectar de manera no invasiva la presencia de esta aloreactividad celular y su implicación en el rechazo agudo y la presencia de aloanticuerpos.
El trabajo que comprende esta tesis doctoral se centra en la monitorización de la respuesta celular T de memoria/efectora mediante la técnica de d-sp IFN-γ ELISPOT, que permite la detección y cuantificación de la respuesta celular T de memoria/efectora donante-específica de manera no invasiva a partir de sangre periférica en pacientes trasplantados renales tanto en el pre-trasplante como en el post-trasplante.
El trabajo comienza con el desarrollo de un protocolo standard así como la validación de la técnica d-sp IFN-γ ELISPOT en el contexto de trasplante en colaboración con diferentes laboratorios en Europa. A continuación, se utiliza de manera retrospectiva en un estudio con pacientes trasplantados renales con la intención de demostrar su potencial aplicación para la estratificación de los pacientes según su riesgo inmunológico celular, identificando en el pre-trasplante a aquellos pacientes con elevado riesgo de rechazo celular agudo así como también dando información sobre posibles estrategias terapéuticas por lo que se refiere al uso de terapias de inducción en pacientes altamente aloreactivos. Además este trabajo trabajo abarca la monitorización de la respuesta celular de memoria/efectora en el post-trasplante, y estudia el valor de su uso en combinación con otras técnicas moleculares como la técnica de kSORT (kidney Solid Organ Response Test) a partir de sangre periférica para determinar la presencia de rechazo subclínico (celular o humoral) en pacientes trasplantados renales estables con biopsia de protocolo a los 6 meses, así como su capacidad para discernir el mecanismo efector responsable de este rechazo subclínico. Finalmente, se presenta un estudio en una cohorte importante de pacientes trasplantados renales para evaluar la capacidad predictiva de la técnica también en el post-trasplante para discriminar pacientes con daño subclínico. En este último trabajo se compara su capacidad de predicción de rechazo celular con la capacidad de predicción cuando se evalúa la inflamación mediante la presencia de quimiocinas pro-inflamatorias en orina (CXCL-9 y CXCL-10) mediante un ELISA. En este último trabajo uno de los objetivos también ha estado determinar si la presencia de la aloreactividad celular medida mediante d-sp IFN-γ ELISPOT se podría asociar a la posterior activación de la respuesta humoral en estos pacientes trasplantados renales, llevando a cabo un seguimiento de 2 años de los pacientes, estudiando la presencia de anticuerpos donante-específicos con Luminex.
