Resumen de Filling gaps on paediatric pneumonia in developing countries
Antecedentes y justificación La pneumonía es la principal causa de mortalidad infantil en el mundo, causando anualmente más de un millón de muertes en niños menores de cinco años. Los importantes progresos que se han realizado hacia el Objetivo de Desarrollo del Milenio 4 son insuficientes para alcanzar la meta de reducir en dos tercios la mortalidad infantil entre 1990 y 2015, especialmente en África sub-sahariana. La incidencia de pneumonía pediátrica es quince veces mayor en países de renta media y baja comparado con países de renta alta, y esa diferencia es incluso mayor en términos de mortalidad.
La mayoría de las muertes asociadas a pneumonía pueden ser atribuidas a las principales bacterias, Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae tipo b, ambas prevenibles con vacunas. Otras bacterias como Staphylococcus aureus y Salmonella no-typhi también están asociadas a la pneumonía grave y fatal, especialmente en niños malnutridos o inmunocomprometidos. La pneumonía de origen vírico ha sido escasamente estudiada en países en vías de desarrollo, y el papel de los virus detectados en muestras respiratorias no invasivas sigue siendo controvertido. La pneumonía causada por Pneumocystis jirovecii, virtualmente desaparecida en niños de países desarrollados, es una enfermedad muy grave especialmente presente en países sub-saharianos donde la incidencia de VIH y malnutrición grave es alta.
El diagnóstico de pneumonía en países en vías de desarrollo es difícil debido a la falta de equipo diagnóstico básico como la radiología. La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha propuesto una definición clínica de pneumonía que ha sido ampliamente implementada mediante el programa de Atención Integrada a las Enfermedades Prevalentes de la Infancia (IMCI en sus siglas en inglés) y ha contribuido a la disminución de la mortalidad infantil. Sin embargo, la definición de pneumonía pediátrica de la OMS presenta algunos desafíos. Primero, reconocer signos clínicos como el tiraje subcostal requiere formación y está sujeto a algún grado de interpretación por parte del clínico. La frecuencia respiratoria, un signo clínico clave ya que la presencia de taquipnea acarrea administrar antibióticos, ha mostrado una importante variabilidad entre observadores. Finalmente, la definición de pneumonía de la OMS es muy sensible pero poco específica para el diagnóstico de pneumonía, especialmente en países donde la malaria es endémica, dado que la malaria grave puede presentar signos y síntomas similares.
Las dificultades que presenta el diagnóstico clínico de pneumonía, establecer la etiología de los episodios de pneumonía, y atribuir causalidad a patógenos detectados en muestras no invasivas, es decir, diferenciar entre colonización e infección, justifican el desarrollo de herramientas de diagnóstico inmediato basadas en biomarcadores. Biomarcadores como la proteína C reactiva y la procalcitonina han mostrado ser útiles para diferenciar entre virus y bacteria como causa de infección en países desarrollados, y para guiar el uso y la duración de la terapia antibiótica. Desgraciadamente, la respuesta del huésped con respecto a estos dos biomarcadores es similar en infecciones bacterianas y maláricas, lo que los hace inadecuados para su uso en países con malaria endémica. Se necesitan nuevos biomarcadores para su uso en esas áreas, pero también para su uso en estudios etiológicos ya que al ser la expresión de una respuesta del huésped a una infección o inflamación, pueden contribuir a definir el papel del patógeno identificado en muestras no invasivas. El uso de biomarcadores podría contribuir a mejorar el manejo de los casos de pneumonía en los países en vías de desarrollo.
Una de las complicaciones más importantes de la pneumonía es la hipoxemia, que está asociada a un aumento del 20% de la mortalidad en los casos de pneumonía grave. La hipoxemia se diagnostica fácilmente en los países desarrollados mediante el uso de pulsioxímetros que presentan una buena correlación entre la saturación de oxígeno capilar y la arterial, especialmente alrededor del umbral para administrar oxígeno (90%). Los pulsioxímetros raramente están disponibles en zonas de renta baja y el diagnóstico de hipoxemia se basa en signos clínicos. En un contexto de escasez de oxígeno médico, el diagnóstico de la hipoxemia debería ser sensible (para detectar todos los casos que presentan esta complicación potencialmente mortal), y específico (para evitar el uso innecesario de oxígeno), y los signos clínicos no parecen adecuados para diagnosticar y manejar la hipoxemia de manera apropiada.
Mejorar el diagnóstico y el manejo de la pneumonía pediátrica es uno de los pilares básicos para reducir la mortalidad asociada a pneumonía. El segundo pilar es la prevención que debería focalizarse en controlar factores que predisponen a padecer pneumonía, como son la malnutrición y la infección por VIH, pero sobre todo debería orientarse a promover la vacunación. En este momento hay vacunas pediátricas disponibles contra el Haemophilus influenzae tipo b y contra 13 serotipos de pneumococo. Estas vacunas han demostrado una gran eficacia. Es necesario alcanzar una amplia cobertura vacunal en las poblaciones más vulnerables para trasladar la eficacia individual hacia la efectividad poblacional, con un importante impacto potencial en la reducción de la incidencia y mortalidad de la pneumonía.
El objetivo de esta tesis era mejorar nuestra comprensión sobre la epidemiología, etiología, manejo y prevención de la pneumonía pediátrica en una zona semi rural de Mozambique, en el sur de África.
Métodos Los estudios de esta tesis se llevaron a cabo por el Instituto de Salud Global de Barcelona (ISGlobal) y por el Centro de Investigação em Saúde de Manhiça (CISM), en Manhiça, Mozambique. La tesis incluye cuatro artículos publicados en revistas internacionales y dos manuscritos actualmente bajo revisión. Los artículos publicados incluyen i) una revisión sistemática de la literatura de los datos actuales sobre la epidemiología, etiología, características clínicas y radiológicas y la importancia de co-infecciones de la pneumonía vírica en países en vías de desarrollo, ii) un estudio transversal para determinar la prevalencia y los factores de riesgo de la pneumonía causada por Pneumocystis jirovecii en niños menores de cinco años ingresados con pneumonía clínica grave, iii) un estudio para determinar la fiabilidad interobservador en la medición de la frecuencia respiratoria en niños con síntomas respiratorios que acuden a urgencias, y iv) un estudio transversal comunitario para determinar la cobertura vacunal en una zona rural del distrito de Manhiça. Los manuscritos incluyen i) un estudio para determinar biomarcadores para diferenciar entre causa vírica, bacteriana y malárica en niños ingresados con pneumonía clínica grave, y ii) un estudio transversal para determinar la prevalencia de hipoxemia en niños ingresados con pneumonía clínica grave y para evaluar el rendimiento de los signos clínicos para el diagnóstico de hipoxemia.
Resultados clave La revisión sistemática mostró una alta incidencia de pneumonía vírica en países en vías de desarrollo, con incidencias muy variables situadas entre 90 y 1.029 episodios de pneumonía vírica por 1.000 niños-año en riesgo en estudios de África subsahariana. En los estudios donde se usaron métodos de diagnóstico molecular, se detectó al menos un virus respiratorio en 35-85% de los casos pediátricos de infección aguda de vías respiratorias bajas, y en 47-60% de los casos graves. Sin embargo, no está claro el papel de los virus detectados como agente causal de pneumonía o como infección de vías altas coincidente. Estos resultados justifican poner más atención en los virus como agentes causantes de pneumonía pediátrica en países en vías de desarrollo, pero también aumentar los esfuerzos para estandarizar las definiciones clínicas de pneumonía y las técnicas diagnósticas en estudios etiológicos, así como el desarrollo de nuevas herramientas diagnósticas. Esta revisión también mostró que la tasa de letalidad reportada en casos de pneumonía vírica era baja, entre 0 y 4% según diferentes virus. Sin embargo, esta baja tasa de letalidad sigue representando un gran número de muertes pediátricas dada la alta incidencia de pneumonía vírica.
La prevalencia de Pneumocystis jirovecii en los niños menores de cinco años ingresados en el hospital con pneumonía clínica grave fue alrededor del 7% en un estudio transversal llevado a cabo en el Hospital Distrital de Manhiça en 2006-2007. En este estudio se detectó P. jirovecii en aspirados nasofaríngeos de 14,3% de los niños infectados por VIH y en 3,3% de los niños no infectados por VIH. Los únicos signos clínicos independientemente asociados con tener pneumonía por P. jirovecii (PCP) fueron quejido espiratorio y acropaquias. La sospecha clínica de PCP por parte de los clínicos tuvo una sensibilidad baja (33,3%). Esto es especialmente preocupante dado que la PCP es un cuadro que se puede tratar y que presenta una alta letalidad (20,8% en este estudio). Finalmente, tanto el grupo con PCP como el grupo sin PCP presentó frecuentemente infecciones con virus y bacterias, siendo el rinovirus humano y el S. pneumoniae el virus respiratorio y la bacteria identificados con más frecuencia, respectivamente.
El tercer artículo reportó una concordancia interobservador alta en la detección de taquipnea mediante mediciones repetidas de la frecuencia respiratoria (coeficiente kappa 0,83), lo cual es más alto que lo reportado previamente. Este estudio se llevó a cabo en 2011 y mostró asimismo que entre el 5 y 11% de los pacientes con taquipnea hubieran sido clasificados como no taquipneicos si se hubiese realizado una única medición y por lo tanto, no hubieran recibido el tratamiento adecuado según las guías IMCI.
El cuarto artículo mostró el rendimiento diagnóstico de diferentes biomarcadores, y de diferentes combinaciones de biomarcadores (firma de biomarcadores) como herramienta de cribado etiológico para el diagnóstico diferencial de malaria, pneumonía bacteriana y pneumonía vírica en niños ingresados con síntomas respiratorios. En este estudio, la haptoblobina (usando un punto de corte de 0,955 mg/mL) mostró una sensibilidad alta con una especificidad moderada para discriminar entre infección bacteriana y malaria, y entre infección bacteriana e infección no-bacteriana. Combinado con otros biomarcadores, la haptoglobina mostró resultados prometedores para diferenciar entre las tres categorías etiológicas y podría ser la base de nuevas herramientas de diagnóstico inmediato.
En un estudio transversal hospitalario llevado a cabo en 2006-2007, la incidencia de hipoxemia en niños ingresados con pneumonía clínica grave fue del 28%. Además, 10% de los niños inicialmente normoxémicos desarrollaron hipoxemia durante el ingreso. La mortalidad fue significativamente más alta en niños con hipoxemia al ingreso (tasa de mortalidad 19,8% comparado con 7,1% en niños normoxémicos, Odds Ratio de muerte 3,22). A pesar de que la hipoxemia estaba independientemente asociada con varios signos clínicos, ninguno se mostró suficientemente sensible y específico para detectar hipoxemia de manera fiable. Diferentes combinaciones de signos clínicos tampoco mostraron una fiabilidad alta para el diagnóstico de hipoxemia. La mejor combinación de signos y síntomas incluyó cianosis o respiración toracoabdominal o frecuencia respiratoria superior a 70 respiraciones por minuto. Sin embargo, se estimó que 56% de los niños hipoxémicos no hubiesen recibido oxigenoterapia con un diagnóstico clínico en lugar de basarlo en la pulsioximetría.
El último artículo evaluó la cobertura vacunal en niños menores de cinco años del área de Taninga en el sur de Mozambique en 2012. Este estudio transversal comunitario mostró que se trataba de una zona muy desfavorecida, con una tasa de desempleo alta, escasa educación y falta de instalaciones en los hogares. La cobertura vacunal de todos los antígenos incluidos en el Programa Ampliado de Inmunización nacional fue alta (desde 96,5% para sarampión a 100% para BCG), lo cual no sería esperable en un área rural con recursos muy limitados. Las razones para esta inesperada alta cobertura están probablemente relacionados con la fiabilidad del centro de salud local y con la presencia desde hace varios años del cercano centro de investigación en salud de Manhiça.
Conclusiones y recomendaciones En los países en vías de desarrollo, los virus respiratorios son una causa relevante de pneumonía, especialmente en los niños más pequeños. A pesar de que la tasa de letalidad de la pneumonía vírica es baja, el número total de muertes es probablemente elevado dada la alta incidencia de los episodios de pneumonía vírica. La prevalencia de Pneumocystis jirovecii en niños menores de cinco años ingresados en el Hospital Distrital de Manhiça con pneumonía clínica grave fue del 6,8%. Se deberían promover amplios estudios multicéntricos con reclutamiento contemporáneo de controles sanos y definiciones estandarizadas de caso de pneumonía para determinar la etiología de la pneumonía pediátrica en países en vías de desarrollo.
En Manhiça, la variabilidad interobservador al evaluar la frecuencia respiratoria fue baja aportando resultados fiables con mediciones realizadas durante un minuto completo. La situación del niño, es decir, si éste estaba tranquilo, llorando o alimentándose, no afectó a la medición de la frecuencia respiratoria. Se debería reforzar la formación continua del personal clínico con vistas a reconocer los signos y síntomas para el diagnóstico de pneumonía en países en vías de desarrollo y mantener o mejorar la calidad del diagnóstico, y para reforzar la atención estandarizada de las enfermedades prevalentes.
Los signos clínicos no son adecuados para diferenciar entre las tres causas principales de pneumonía clínica en niños ingresados, a saber, bacterias, virus y malaria. La haptoglobina fue el único de los 56 biomarcadores que se probaron que fue capaz de diferenciar entre etiología bacteriana, vírica y malárica, especialmente si se usaba combinado con otros biomarcadores. Siguiendo el ejemplo exitoso de los tests rápidos para el diagnóstico de malaria, deberían desarrollarse tests de diagnóstico inmediato para el cribado etiológico de pneumonía basados en biomarcadores y/o en detección de antígenos para su uso en zonas con recursos limitados.
La prevalencia de hipoxemia en niños menores de cinco años ingresados en el hospital distrital de Manhiça con pneumonía clínica grave fue del 27,8%. La tasa de mortalidad en niños hipoxémicos al ingreso fue del 19,8%, casi tres veces más alta que la mortalidad en niños normoxémicos. Los signos clínicos no mostraron una buena sensibilidad y especificidad para diagnosticar hipoxemia considerados de manera aislada ni en combinación con otros signos. La oxigenoterapia debería ser ampliamente accesible, y la pulsioximetría debería incluirse en las estrategias para mejorar el uso racional de oxígeno médico y su coste-efectividad.
La cobertura vacunal en niños de Taninga fue muy alta para todos los antígenos incluidos en el programa nacional de inmunización a pesar del bajo estatus socio-económico y el bajo nivel de educación de sus familias. Se deberían estudiar los determinantes sociales para el uso de vacunas en países en vías de desarrollo con el fin de entender mejor, prevenir y solucionar comportamientos que ponen en riesgo la vacunación.
