Resumen de Effects os sustained p38 mapk activation in cell homeostasis
Una correcta respuesta ante los estímulos externos es esencial para la supervivencia de la célula. La familia de p38 MAPKs está implicada en múltiples funciones, regulando distintos procesos mediante la fosforilación de un amplio abanico de sustratos. Dependiendo del tipo de estímulo y la intensidad del mismo, la activación de p38 MAPK puede inducir respuestas tanto a favor de la supervivencia como pro-apoptóticas. Para entender mejor los efectos producidos por la activación de p38 MAPK, hemos desarrollado un sistema basado en la expresión de MKK6DD,, un activador especifico de p38 MAPKs, que se expresa bajo el control del promotor TET-ON en las células U2OS. La activación específica de p38 MAPKs en este sistema provoca una serie de respuestas celulares, pudiendo distinguirse entre respuestas tempranas y tardías. La respuesta temprana, que es aquella detectada hasta las 24 h tras la inducción, incluye un aumento de los niveles de ROS, un arresto del ciclo celular en G2/M y cambios en el metabolismo. Entre los eventos tardíos destacan un arresto celular en G1, defectos en las mitocondrias y un descenso del nivel energético de la célula. Todos estos efectos implican en último término la muerte celular y una entrada en senescencia. Esta respuesta pleiotrópica tras la expresión de MKK6DD implica la activación de múltiples vías de señalización y factores de transcripción entre los que destaca la contribución de MK2, un sustrato directo de p38 MAPK. Nuestros resultados indican que la activación de p38 MAPK induce un incremento en la producción de ROS y, en concreto, el aumento en ROS mitocondrial predispone a las células U2OS a la muerte celular. Los cambios en el ROS mitocondrial son los más importantes para el metabolismo celular. Este incremento en ROS mitocondrial se debe a múltiples cambios metabólicos inducidos por p38 MAPK como el aumento del consumo de glucosa y glutamina y la tasa de respiración. La reprogramación metabólica, inducida y regulada por oncogenes, es una de las características más importante de las células cancerígenas al facilitar su proliferación celular y su supervivencia. La constante activación de p38 MAPK origina una reprogramación metabólica que deriva en una ineficiencia metabólica y finalmente en la muerte celular. La expresión de MKK6DD en células U2OS provoca una activación del complejo piruvato-deshidrogenasa que incrementa el flujo de piruvato hacia la mitocondria mediante su conversión en acetil-CoA. Este acetil-CoA, además de entrar en el ciclo de Krebs, mantiene el pool de citrato necesario para la elevada biosíntesis de lípidos. En paralelo, demostramos que la activación de p38 MAPK provoca una activación, rápida pero transitoria, de la via de IP3K, la sobreexpresión de c-Myc y un descenso del regulador metabólico ARK5. Es muy probable que el incremento de c-Myc junto al descenso de ARK5 jueguen un papel esencial en el fallo general de la homeostasis metabólica producido por la activación de p38 MAPK.
