Estudios sobre la función de la malina y la laforina en la enfermedad de lafora

• Autores: Marcos Lahuerta Ferreres
• Directores de la Tesis: Carmen Aguado Muñoz (dir. tes.), Eva Pérez Jiménez (codir. tes.), Roberto Erwin Knecht (codir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de València ( España ) en 2017
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Pascual Sanz Bigorra (presid.), Jose Luis Garcia Gimenez (secret.), Rosa Farras Rivera (voc.)
• Materias:
  • Química
    • Bioquímica
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• Resumen

  • La enfermedad de Lafora o epilepsia mioclónica progresiva de tipo 2 es un trastorno neurodegenerativo de carácter autosómico recesivo. Se caracteriza por la acumulación de poliglucosanos, formando cuerpos de Lafora, principalmente en el citoplasma de células del sistema nervioso central y de órganos como hígado, corazón o músculo esquelético. La enfermedad está causada, en la inmensa mayoría de casos, por mutaciones en uno de dos genes, EMP2A y EMP2B, que codifican respectivamente, una fosfatasa dual, la laforina, y una E3-ubicuitina ligasa, la malina. Puesto que ni siquiera se conocen bien todas las funciones que desempeñan ambas proteínas, hemos abordado aquí dos aspectos. Por una parte, hemos investigado si en la enfermedad de Lafora, además de las alteraciones descritas en las dos principales vías de degradación intracelular de proteínas, existen otras en procesos relacionados. Así, hemos observado, en modelos celulares de la enfermedad, una disminución en la endocitosis mediada por receptor y, especialmente, en la endocitosis de fase fluida. También es menor, en esos modelos, la degradación específica por autofagia de mitocondrias dañadas (mitofagia) y la actividad de calpaínas, lo que sugiere una alteración general de los sistemas de degradación intracelular de proteínas en la enfermedad de Lafora. Por otra, hemos tratado de aportar nuevos datos sobre la localización de esas proteínas y su interacción con otras para hipotetizar posibles funciones de las mismas. Concretamente, hemos observado en diferentes líneas celulares que la localización de la malina es mayoritariamente nuclear. En cambio, la laforina, aunque citosólica, pasa a ser nuclear en ausencia de glucosa mediante un transporte reversible para el que hemos identificado posibles importinas y exportinas implicadas. Finalmente, hemos identificado también diferentes proteínas nucleares y citoplasmáticas que interaccionan con la laforina y que, junto a otros datos sobre colocalización de la laforina y la malina con marcadores de gránulos de estrés y cuerpos P en microscopia de fluorescencia, sugieren algún papel de esas proteínas en la regulación transcripcional y procesamiento de algunos RNAs mensajeros.