Liver x receptor in the transcriptional control of macrophage-mediated phagocytosis of bacteria

• Autores: Jonathan Matalonga Borrel
• Directores de la Tesis: Annabel Fernández Valledor (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2015
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Jaime Sancho López (presid.), Maria Rosa Sarrias Fornés (secret.), Anca Dorhoi (voc.)
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Inmunología
    • Microbiología
      • Bacteriófagos
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• Resumen

  • Los macrófagos constituyen una de las primeras líneas de defensa del organismo frente a patógenos. Son células del sistema inmunitario especializadas en la incorporación de bacterias mediante la fagocitosis. Las bacterias fagocitadas son compartimentadas en vesículas tales como los fagosomas. En etapas tardías de la fagocitosis, se produce la fusión del fagosoma con los lisosomas que aportan las enzimas necesarias para la destrucción de las bacterias. Sin embargo, ciertos patógenos como la Salmonella enterica serovar Typhimurium (S. Typhimurium) se han adaptado para sobrevivir dentro de los macrófagos, y utilizan los fagosomas como vacuolas contenedoras de Salmonella con el fin de replicarse, inducir la apoptosis celular y propagarse. Los Liver X Receptors (LXRs), miembros de la familia de los receptores nucleares, juegan un papel importante en la regulación transcripcional de genes que participan tanto en el metabolismo lipídico, como en el control de la inflamación y de la proliferación celular. Se ha demostrado que los LXRs juegan un papel relevante durante la infección de los macrófagos. Esta tesis pretende explorar la función de los LXRs en la interacción entre el patógeno y su huésped. Este trabajo demuestra que los LXRs protegen a los macrófagos frente a infecciones con S. Typhimurium, limitando así su carga bacteriana intracelular. quela activación de los LXRs inhibe la reorganización del citoesqueleto del macrófago, interfiriendo así en la invasión bacteriana, aspectos que son revertidos mediante la adición de nicotinamida adenina difosfato (NAD+). Nuestros datos demuestran que los LXRs regulan los niveles de NAD+ intracelulares mediante la activación transcripcional de la NAD+ glicohidrolasa CD38. CD38 es una glicoproteína transmembranal de tipo II que cataboliza la conversión de NAD+ en ADP ribosa (ADPR) y ADPR-cíclico, siendo considerada la principal NADasa en mamíferos. En su conjunto, esta tesis sugiere que los LXRs inducen la expresión del CD38 con el fin de reducir los niveles de NAD+ intracelulares, limitando así el reordenamiento del citoesqueleto celular inducido por patógeno y bloqueando la fagocitosis de bacterias invasivas como S. Typhimurium. Debido al aumento de cepas bacterianas resistentes a los antibióticos, los resultados de este trabajo abren la puerta a nuevas aplicaciones terapéuticas basadas en el uso de los agonistas de los LXRs o fármacos que potencien la actividad NADasa celular para controlar algunas infecciones bacterianas.