Papel de nor-1 en la apoptosis y el estrés oxidativo: regulación de ciap2 y la familia sod en células musculares lisas humanas
- Autores: Judith Alonso Nieto
- Directores de la Tesis: José Martínez González (dir. tes.), Cristina Rodríguez Sinovas (codir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2015
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Juan Carlos Laguna Egea (presid.), Joan Carles Escolà i Gil (secret.), Mercedes Camacho Pérez de Madrid (voc.)
- Materias:
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- Resumen
La aterosclerosis y el aneurisma de aorta abdominal (AAA) son dos de las enfermedades cardiovasculares más comunes a nivel mundial que representan un gran reto para los sistemas de salud públicos y privados, por lo que es necesaria una mejor caracterización de los mecanismos implicados en su desarrollo.
Recientemente, nuestro grupo identificó al receptor nuclear NOR-1 como uno de los factores de transcripción implicados en la cardiopatía isquémica. NOR-1 se sobre-expresa en lesiones ateroscleróticas de pacientes con cardiopatía isquémica y en lesiones inducidas por dieta aterogénica y lesión intravascular en el modelo porcino. NOR-1 regula la proliferación de las CMLV y de las CE inducida por agentes mitogénicos como el suero, factores de crecimiento, la trombina o las LDL, y está implicado en el remodelado responsable de la formación de neoíntima en respuesta al daño vascular. No obstante, hoy en día se desconocen la mayoría de los genes regulados por este factor de transcripción en las células vasculares. La identificación de genes diana de NOR-1 podría ayudar a una mejor comprensión de los mecanismos fisiopatológicos de la aterosclerosis y el AAA, y podrían ser la base de nuevas estrategias terapéuticas para combatir estas enfermedades. En determinadas situaciones fisiopatológicas como en las lesiones ateroscleróticas y en la aorta aneurismática se produce una oxigenación inadecuada de la pared vascular que genera regiones de hipoxia, que favorecen la expresión de proteínas implicadas en la apoptosis. Un trabajo previo de nuestro grupo relaciona a NOR-1 con la supervivencia a la hipoxia de las CE, y propone a la proteína anti-apoptótica cIAP2 como un gen regulado por este receptor. La cIAP2 es una proteína que pertenece a la familia de proteínas inhibidoras de la apoptosis o IAPs, y que participa en la respuesta de supervivencia de las células expuestas a hipoxia. Los datos publicados hasta el momento sobre los mecanismos implicados en la regulación de la cIAP2 por el estímulo hipóxico suscitan controversia, ya que no se han determinado con claridad los factores de transcripción responsables. En esta tesis hemos profundizado en la regulación de la cIAP2 por NOR-1 y su relación con la supervivencia de las células musculares lisas vasculares (CMLV) en respuesta a estrés hipóxico.
Los fenómenos de estrés oxidativo también están implicados en el desarrollo de la aterosclerosis y el AAA, ya que las especies reactivas de oxígeno (ROS) intervienen en la disfunción endotelial, los procesos inflamatorios, la proliferación, la apoptosis y la migración de las CMLV y en la actividad proteolítica, procesos en los que NOR-1 también participa. Estudios preliminares sugieren que NOR-1 interviene en los mecanismos de estrés oxidativo en las CMLV, y se ha descrito que la angiotensina II (potente inductor de estrés oxidativo) incrementa la expresión de NOR-1 en las CMLV. En esta tesis hemos analizado los mecanismos a través de los cuales NOR-1 regula la producción de ROS, y hemos analizando la regulación por NOR-1 de los principales sistemas enzimáticos implicados en su producción y detoxificación.
