Resumen de Síntesi total de l¿amfidinolida y
1. INTRODUCCIÓ La present memòria recull els esforços dedicats envers la síntesi de l¿amfidinolida Y, un compost macrocíclic amb activitat citotòxica enfront de diferents línies cel¿lulars canceroses, que fou aïllat del dinoflagel¿lat Amphidinium sp. per Kobayashi i col. el 2003.2 Estructuralment, l¿amfidinolida Y (1) és una macròlida de 17 membres que conté set estereocentres, dos d¿ells quaternaris. Especialment destacable és l¿anell de tetrahidrofurà (oxolà) amb un d¿ells. En solució, 1 existeix com una mescla 9:1 de la forma ceto i l¿hemiacetal. Es creu que l¿amfidinolida Y és el precursor biogenètic de l¿amfidinolida X (2).
La síntesi total de l¿amfidinolida Y havia estat descrita per Fürstner i col.6 i per Dai i col.22 En una primera aproximació la nostra anàlisi retrosintètica forní dos fragments que foren anomenats fragment est i fragment oest (Esquema 1).
Esquema 1 La retrosíntesi del fragment est s¿inicià per intercanvi de grup funcional de la metil cetona en un nitril. La desconnexió de l¿enllaç C-O del tetrahidrofurà de III, mitjançant una ciclació promoguda per un electròfil tou, generava el diol al¿lílic IV, que podia provenir de l¿aldehid V i l¿haloalquè VI per alquenilació estereoselectiva .
Esquema 2 Pel que fa a l¿anàlisi retrosintètica del fragment oest, aquesta començava per un intercanvi de grup funcional, que implicava la transformació de la cetona a un alcohol, tot generant el sintó XII (Esquema 3). La desconnexió de XII per C9-C10 portava a l¿aldehid XIV i un agent crotilant estereoselectiu XIII. L¿aldehid XIV provenia, al seu torn, del poliol XV, per un intercanvi de grup funcional, i XV era obtingut via reacció de Wittig. XXVII s¿obtenia per dihidroxilació asimètrica de XXV, que provenia, al seu torn, de l¿acoblament sp2-sp3 d¿un haloalquè de tipus XVII i un alquilmetall de tipus XVII.
Esquema 3 2. ADDICIÓ DE MICHAEL DE DERIVATS DEL GLICÒLIC Per a l¿estudi de l¿addició de Michael d¿aciloxazolidinones derivades del glicòlic ens decantàrem per l¿ús d¿enolats de titani basant-nos en diversos precedents descrits a la literatura.66a Així doncs, es preparà un substrat que serviria d¿objecte d¿estudi d¿aquestes addicions (Esquema 4).
Esquema 4 S¿assajaren reaccions de Michael amb 72, tant amb acceptors de Michael comercialment assequibles com amb acceptors de Michael prèviament sintetitzats. Els corresponents adductes foren obtinguts amb molt bons rendiments i, encara més important, com a únics diastereòmers (Taula 1).
EWG % rdt amb TiCl4 % rdt amb TiCl3(OiPr) rd Producte d¿addició CN 0a 90a >97:3c 73 COMe 77a,b 40a,b >99:1d 97 COOMe 20a 80a >97:3c 98 COOtBu - 80 >97:3c 99 CON(OMe)Me 10 68e >97:3c 100 CON(C4H8O)f 61 86e >99:1d 101 COSC12H25 41 53 >97:3c 102 a resultats obtinguts per Carles Rodríguez Escrich.39b b reacció feta a ¿30ºC durant 1 h.
c únic diastereòmer per RMN de 1H.
d rd determinada per HPLC.
e s¿afegeix un segon equivalent de l¿àcid de Lewis en la reacció.
f amida de morfolina. Taula 1 En veure els bons resultats que aportava aquesta reacció i per tal d¿ampliar l¿estudi, es dugueren a terme un seguit de derivatitzacions dels adductes de Michael obtinguts. A més de derivatitzacions dels adductes derivats d¿acceptors de tipus ester (98 i 99), ens centràrem en l¿estudi del comportament dels adductes que contenien els grups amida (100 i 101).
Les derivatitzacions realitzades es mostren a l¿Esquema 5.
Esquema 5 Motivats pels resultats obtinguts en les proves de reducció dels derivats d¿amida de morfolina en presència de DIBALH, es plantejà la realització d¿un estudi una mica més ampli sobre la seva conversió en aldehids. Així doncs, se sintetitzaren una família d¿aquestes amides a partir dels corresponents clorurs d¿àcid. Vàrem intentar agafar exemples representatius del màxim de tipus d¿amides (alquilades, aromàtiques, ¿,ß-insaturades, amb grups oxigenats en ¿, amb estereocentres en ¿ i amb un grup ester a la mateixa molècula per tal de realitzar estudis de competició).
Es realitzaren proves de reducció per a tota la família de compostos tant amb DIBALH com amb el reactiu d¿Schwartz (Esquema 6). En tots els casos ens els que s¿utilitzà DIBALH s¿obtingueren els corresponents aldehids amb rendiments d¿excel¿lents a quantitatius. En la majoria dels casos tant les conversions com els rendiments són millors emprant DIBALH que el reactiu d¿Schwarz.
Esquema 6 A mode de comparació entre una amida de morfolina i una amida qualsevol es realitzaren un seguit de proves de reducció, sota les mateixes condicions, amb una família d¿amides, totes elles d¿estructura equivalent (Esquema 7).
Esquema 7 Els resultats obtinguts amb l¿amida de morfolina foren comparables als de l¿amida de Weinreb, fet que les fa equivalents. En canvi, cap altra amida de les estudiades va donar conversions tan bones.
3. REACCIONS DE CICLOETERIFICACIÓ ESTEREOSELECTIVES DE DIOLS 1,2-AL¿LÍLICS L¿objectiu d¿aquest capítol consistia a preparar una família de diols 1,2-al¿lílics del tipus IV (vegeu Esquema 2) partint de l¿aldehid 74, que es generava segons l¿Esquema 8.
Esquema 8 Aquesta família tenia com a punts d¿introducció de diversitat l¿estereoquímica relativa del diol (sin vs anti) i la configuració de l¿alquè (E vs Z) i per tant es podia dividir en 4 sèries: anti-E, anti-Z, syn-E i syn-Z. Quan tinguéssim les quatre sèries la nostra intenció era estudiar-ne la ciclació promoguda per un electròfil tou.
Preparació dels iodoalquens S¿inicià l¿estudi sintetitzant els haloalquens 148 i 75. El primer, de configuració E, fou preparat per carboaluminació estereoespecífica de l¿1-pentí,81 tot capturant l¿intermedi amb iode en un 53% de rendiment. Pel que respecta a 75, d¿estereoquímica Z, fou generat partint del propí en una seqüència de carbocupració-iodació82 (Esquema 9). Tot i que el rendiment global era pobre, en obtenir quantitats suficients de iodoalquè ja no vam haver d¿optimitzar el mètode.
Esquema 9 Síntesi de les sèries anti El següent pas era generar els diols per addició estereoselectiva d¿alquenilzincats quirals derivats de 148 i 75 a l¿aldehid 74, segons la modificació de Marshall i Eidam79 d¿un protocol ideat per Oppolzer i col.78 En el cas de les sèries anti, l¿addició del corresponent halur d¿alquenilzinc emprant (¿)-NME resultà ser un cas matched, i per tant, s¿esperaven bones selectivitats. Així doncs, la sèrie anti-E es preparà com s¿indica a l¿Esquema 10.
Esquema 10 Val a dir que els millors resultats s¿obtingueren estalviant-nos la purificació per cromatografia de l¿aldehid. La sèrie anti-Z fou preparada de manera anàloga a partir de 75 (Esquema 11).
Esquema 11 Ciclacions de les sèries anti L¿estudi de les ciclacions s¿inicià identificant l¿electròfil de seleni PhSeCl com el candidat ideal per dur a terme la reacció. Val a dir que electròfils basats en iode o mercuri, així com un àcid pròtic, no donaren resultats satisfactoris.
S¿assajaren diferents condicions de temperatura i diversos additius a fi de comparar els resultats amb els obtinguts. Els resultats es resumeixen a la Taula 2.
Com es pot veure, els millors resultats obtinguts en la ciclació foren emprant K2CO3 a baixa temperatura.
El producte majoritari 153a tenia la configuració oposada al que requeria la síntesi. En paral¿lel, doncs, en Carles Rodríguez Escrich se centrà en les ciclacions de la sèrie anti-Z. En el millor cas, emprant K2CO3 com a additiu, s¿obtingué 156b amb un 92% de rendiment i pràcticament com a únic diastereòmer.
Elaboració del fragment est Havent vist que el tetrahidrofurà desitjat per a la síntesi era el que provenia de la ciclació del diol anti-Z, s¿emprà l¿oxolà 156a obtingut. Per tal d¿adaptar-se a l¿esquema retrosintètic proposat, 156a encara havia de patir diverses transformacions. Així, es dugué a terme la reducció radicalària del grup selenil i 78 es transformà en la corresponent metil cetona per addició de MeLi al grup nitril.91 Posteriorment, la metilenació de la cetona 161 amb el reactiu de Petasis-Tebbe (Cp2TiMe2)92 forní 36 com a equivalent sintètic del fragment est (Esquema 12).
Esquema 12 4. SÍNTESI DEL FRAGMENT OEST Seguint el mateix procediment descrit per a la síntesi del iodoalquè E 148 (Esquema 9), es partí del 3-butin-1-ol, i després de protegir-lo en forma d¿èter de silici, es transformà en el iodur de vinil 169 per mitjà d¿una carboaluminació-iodació amb excel¿lents rendiments, tal com es mostra a l¿Esquema 13.
Esquema 13 Un cop es tingueren el iodur 41101 i el iodoalquè E 169 es procedí a la realització de l¿acoblament sp2-sp3 via Negishi. Així doncs, seguint la metòdica descrita per Paquette i col¿laboradors,100 es féu reaccionar el iodur 41 amb tBuLi en presència de ZnCl2, tot obtenint així el corresponent derivat d¿organozinc, tal com s¿il¿lustra a l¿Esquema 14.
Esquema 14 Amb el compost 174 a les nostres mans, procedírem a realitzar la reacció de dihidroxilació tal com s¿indica a l¿Esquema 15.
Esquema 15 El següent pas a realitzar era l¿allargament de la cadena per la banda de l¿alcohol protegit en forma de PMB. En primer lloc es protegiren els dos grups hidroxils recentment formats en forma de cetal. Tot seguit es desprotegí ortogonalment el grup PMB amb DDQ, s¿oxidà via Swern l¿alcohol primari desprotegit 184 i posteriorment es dugué a terme una reacció de Wittig clàssica, tot fornint l¿ester ¿,ß-insaturat 185 com a únic diastereòmer i amb excel¿lent rendiment (Esquema 16).
Esquema 16 El següent pas a dur a terme era una crotilació estereoselectiva. En aquesta reacció de formació d¿enllaç carboni-carboni entre un aldehid i un agent crotilant metàl¿lic es generen dos estereocentres. Es decidí utilitzar els TADDOLats de titani de Duthaler,112 ja que dónen lloc selectivament a productes anti, independentment de l¿estereoquímica del derivat crotílic.
El reactiu de Duthaler va ser preparat seguint el mètode descrit a la literatura (Esquema 17).112 Esquema 17 Per tal d¿obtenir l¿aldehid necessari per dur a terme la crotilació, es desprotegí l¿alcohol primari protegit com a èter de silici de 185 i s¿oxidà al corresponent aldehid (Esquema 18).
Esquema 18 L¿aldehid 188 fou addicionat a una mescla que contenia l¿agent crotilant 70 i clorur de 2-butenilmagnesi. L¿adducte 189 era obtingut amb rendiments d¿entre el 65% i el 77% i amb diastereoselectivitats que variaven entre 95:5 i 90:10.
Esquema 19 Els últims passos per a la síntesi del fragment oest eren l¿oxidació a cetona del grup hidroxil en ¿ al centre quaternari i la desesterificació de 193 amb un halur d¿alumini en un dialquilsulfòxid.121 Aquest mètode va resultar ser l¿únic útil per a dur a terme l¿obtenció del corresponent àcid carboxílic 194, que és l¿equivalent sintètic del fragment oest (Esquema 20).
Esquema 20 5. ACOBLAMENT DELS FRAGMENTS La unió dels fragments s¿inicià per esterificació de l¿alcohol 36 (fragment est) amb l¿àcid 194 (fragment oest) emprant el mètode de Kita,127 que proporcionà l¿ester 195 amb un 58% (Esquema 21).
Esquema 21 Aquest mètode només necessita una quantitat catalítica d¿àcid (de Lewis o de Brönsted). En contrast amb altres procediments, com poden ser Yamaguchi o Shiina, que, tot i ser efectius, requereixen la presència d¿una base en excés i en ocasions poden conduir a reaccions secundàries amb substrats que són sensibles al medi bàsic, com per exemple els àcids insaturats o amb estereocentres en ¿.
Un cop havíem sintetitzat el precursor 195 de la RCM, vam centrar la nostra atenció en l¿estudi de la reacció de tancament d¿anell per RCM. Es realitzaren proves per al precursor monoprotegit en forma de TIPS (195) i per al precursor diprotegit en forma de TES (197). També es realitzaren proves amb el precursor desprotegit (196) (Esquema 22).
Esquema 22 Per a cada substrat es realitzaren un total de 6 proves, en totes elles emprant 1,4-benzoquinona, amb els catalitzadors de Grubbs-II, Hoveyda-Grubbs-II i nitro-Grela, tant en CH2Cl2 a 40ºC com en toluè a 90ºC, durant 48 hores. Malauradament, tots els intents de dur a terme la ciclació per RCM resultaren infructuosos.
Totalment decebuts pels resultats obtinguts, l¿únic que quedava per fer és sintetitzar l¿idèntic precursor de ciclació que empraren Dai i col¿laboradors en la seva síntesi i assajar la ciclació sota les mateixes condicions que ells empraren, tenint fe que aquest cop la ciclació tingui lloc satisfactòriament, tal com ells afirmen (Esquema 23).
Esquema 23 La conclusió que podríem extreure de tot plegat és que la reacció de macrociclació és molt sensible a petits canvis conformacionals causats pels efectes dels substituents dels precursors de ciclació.
La síntesi aquí descrita té alguns avantatges respecte a les dues conegudes, com ara el nombre d'etapes totals (39 etapes en lloc de 46 i 44) i la millor estereoselectivitat de diverses reaccions, però fins que no es resolgui el problema general de les RCM (rdt. i control de la selectivitat E/Z quan es tracta de formar dobles enllaços trisubstituïts) no es podrà parlar d'una estratègia eficient. L'aplicació amb garanties de la RCM a la síntesi de molècules polifuncionals complexes implicarà encara molts esforços.
