Design, synthesis and biological evaluation of new thiazole and indole c-arylated derivatives
- Autores: Sara Preciado Gallego
- Directores de la Tesis: Fernando Albericio Palomera (codir. tes.), Rodolfo Lavilla Grifols (codir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2012
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Pilar Goya Laza (presid.), Bernat Vidal Juan (secret.), Daniele Passarella (voc.)
- Materias:
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- Resumen
¿El trabajo desarrollado se centra en el estudio de nuevos sistemas heterocíclicos de tiazol e indol como núcleos bioactivos, abarcando nuevas metodologías de síntesis de familias de derivados, así como su utilización en identificación de dianas, incorporación a secuencias peptídicas, funcionalización de núcleos heteroaromáticos en biomoléculas, e incluso ensayos básicos de su reactividad.
Se ha desarrollado una síntesis eficiente para la preparación de una quimioteca de tri- y tetra-arilos que contienen núcleos de indol o tiazol arilados mediante reacciones de acoplamiento catalizadas por metales de transición. Además, dada la importancia de los compuestos fluorados en la industria farmacéutica, ciencia de los materiales, agricultura, etc., se ha desarrollado una nueva metodología para la introducción de átomos de flúor en compuestos arilados que contengan anillos de indol o tiazol en sus estructuras. La presencia de flúor produce sustanciales cambios funcionales en la biología, así como en las propiedades físico-químicas de los compuestos. Estos compuestos basados en el anillo de tiazolina fluorada, inducen apoptosis en células tumorales por una vía independiente de p53, por lo que elucidar su mecanismo de acción es un objetivo perseguido. Para ello, se ha sintetizado un derivado de tiazolina fluorada que incluye un extremo ácido que permite su anclaje a una resina. En colaboración con el Prof. Handa (Tokyo Institute of Technology), se ha llevado a cabo un screening identificando así proteínas diana que se unen específicamente a los compuestos de tiazolina proapoptóticos. Tras evaluar la toxicidad de los compuestos más activos, actualmente se están realizando estudios in vivo (en colaboración con el Prof. Joan Gil, IDIBELL-UB). Además, dado que estos compuestos trifluorados de tiazolina son racémicos, se ha llevado a cabo su resolución y la evaluación biológica de ambos enantiómeros por separado. Siguiendo la metodología de fluoración desarrollada para los tiazoles, se sintetizó una familia de indoleninas fluoradas que también presentan actividad antitumoral.
Por otro lado, durante la Tesis Doctoral, se han sintetizado péptidos cíclicos que contienen la secuencia RGD análogos a la cilengitida. La incorporación en su estructura de núcleos de tiazol, resulta en una potente actividad antiangiogénica, además de una selectividad destacable frente diferentes integrinas. Debido a su gran interés, se están realizando nuevos estudios en colaboración con la compañía Leitat Technological center.
De particular interés en nuestro grupo de investigación resulta la reacción de Povarov. Ésta consiste en la interacción de una anilina, un carbonilo (normalmente un aldehído) y una olefina activada para dar lugar a un aducto de tetrahidroisoquinolina. El proceso tiene lugar mecanísticamente a través de la generación de una imina, que tras activación ácida es atacada por el nucleófilo. Seguidamente, una ciclación intramolecular de tipo Pictet Spengler cierra el anillo nitrogenado. El uso de éteres de enol cíclicos enriquece la diversidad molecular de los aductos formados, dando acceso a derivados de furano y pirano con relevantes actividades biológicas. Así, se ha estudiado la reactividad de iminas geométrica o electrónicamente restringidas en procesos de tipo Povarov. De este modo, se ha descrito una nueva reacción multicomponente en la que interviene un nitrilo como componente adicional, dando lugar a una familia de amidinas cíclicas, a través de una secuencia Mannich, Ritter y aminación de un intermedio de nitrilio. Se han variado sus componentes (iminas, dienófilos y nitrilos) y se ha estudiado el mecanismo de reacción, su estereoquímica y limitaciones sintéticas. Los estudios computacionales se han llevado a cabo en colaboración con el Prof. J. Luque (UB).
Dado el estado de la técnica de la reacción de C-H activación, se ha demostrado factible realizar transformaciones en el anillo indólico del triptófano, un aminoácido presente en numerosos péptidos y proteínas. La introducción de grupos aromáticos en biomoléculas puede tener un impacto significativo en su actividad biológica, afectando por ejemplo a su selectividad, biodistribución, toxicidad, etc. Además, esta técnica podría ayudar a elucidar mecanismos de acción, por ejemplo mediante la incorporación de un marcador fluorescente. En este contexto, se ha estudiado la arilación de la brevianamida F (una 2,5-dicetopiperazina triptófano-prolina antibiótica), por reacción de arilación directa (C-H activación) en el anillo de indol con objeto de preparar una familia de derivados y evaluar el perfil de actividad de los nuevos compuestos. Además, se ha ensayado la arilación en secuencias peptídicas lineales conteniendo triptófano implicando una macrociclación con yodotirosinas y iodofenilalaninas. Actualmente se está llevando a cabo la síntesis de estos compuestos macrocíclicos complejos y se están realizando estudios estructurales (en colaboración con la Dra. Macías, IRB).
