Expressió proteica diferencial en l'endometri humà durant la finestra d'implantació
- Autores: Helena Suarez Cisneros
- Directores de la Tesis: Juan Balasch Cortina (codir. tes.), J. M. Estanyol (codir. tes.), Jaume Ordi Maja (codir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2012
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Josep Antoni Bombí (presid.), Neus Agell Jané (secret.), Buenaventura Coroleu Lletget (voc.)
- Materias:
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- Resumen
La mucosa endometrial participa de forma crucial en el proceso de implantación del embrión, implicando una serie de mecanismos específicos de distintos tipos celulares. El endometrio consta de tres compartimentos celulares diferenciados: el epitelio o monocapa de células cuboides localizado en la superficie, que a su vez posee un componente luminal y otro glandular; el estroma, constituido por células rodeadas de matriz extracelular; y el compartimento vascular, una red de vasos procedentes del miometrio que dan lugar a arterias basales y arterias espirales y sus ramificaciones se proyectan en forma de plexo subepitelial que desemboca al torrente venoso. Además, existe cierto infiltrado de células del sistema inmune (macrófagos, células T y linfocitos).
El endometrio es la principal diana de los estímulos hormonales procedentes del ovario. Esto explica el gran dinamismo de la mucosa endometrial y la sucesión de cambios que experimenta a lo largo del ciclo menstrual en respuesta a variaciones cíclicas de hormonas esteroides y a factores autocrinos y paracrinos. A partir de la ovulación, el estimulo de la progesterona induce el conjunto de cambios que transforman el endometrio proliferativo en secretor. Está bien establecido que, entre el día 6 y el 10 postovulación, el endometrio posee capacidad para implantar el blastocisto. Fuera de este periodo el endometrio pierde las características que le otorgan esta capacidad receptiva para la implantación embrionaria. Este periodo se conoce como ventana de implantación y comporta cambios arquitecturales, celulares, bioquímicos y moleculares en los diferentes compartimentos de la mucosa endometrial.
La implantación embrionaria es un proceso de gran complejidad en el que participan el endometrio y el blastocisto. Una preparación inadecuada del endometrio explicaría dos tercios de las implantaciones embrionarias fallidas. Un embrión viable no implanta en un endometrio inadecuado. En los últimos años, el tema de la implantación embrionaria ha suscitado gran interés por su impacto en los resultados de las técnicas de reproducción asistida: la implantación embrionaria sigue siendo el proceso más ineficiente de la serie de etapas que engloban los tratamientos de reproducción asistida. Por este motivo, mejorar el conocimiento de los diferentes elementos que confieren al endometrio su status de adecuada receptividad es un tema de gran interés y constituye un importante reto de la investigación en fertilidad.
Clásicamente el estudio del endometrio de la mujer estéril se ha realizado mediante la biopsia de endometrio. Esta técnica permite el estudio de la arquitectura tisular y la evaluación de los cambios que tienen lugar en los diferentes compartimentos celulares a lo largo del ciclo menstrual. La biopsia endometrial se ha analizado mediante microscopia óptica, siguiendo los criterios publicados por Noyes et al. (1950). Estos criterios permiten establecer el datado histológico del endometrio mediante la valoración de diferentes parámetros morfológicos. La biopsia de endometrio obtenida en fase premenstrual ha sido considerada durante décadas el gold standard para la evaluación de la función endometrial (Balasch, 2000). No obstante, en los últimos años se ha cuestionado seriamente su utilidad para la evaluación de la receptividad endometrial (Balasch et al., 1992; Castelbaum et al., 1994; Somkuti et al., 1995; Coutifaris et al., 2004). En años recientes se ha postulado que la presencia de pinópodos en la superficie apical de las células del epitelio endometrial sería un marcador de receptividad endometrial, aunque su estudio en la práctica clínica no se ha consolidado. Los importantes cambios morfológicos ópticos y ultraestructurales característicos de las diferentes etapas de la fase secretora y, en particular de la ventana de implantación, indican que deben existir cambios moleculares en la expresión proteica de dichas células que sean responsables de los citados cambios morfológicos.
La búsqueda de nuevos marcadores de receptividad endometrial ha sido motivo de múltiples investigaciones (Sharkey and Smith, 2003; Hoozemans et al., 2004; Bulletti et al., 2005; Minas et al., 2005; Achache and Revel, 2006; Makker and Singh, 2006; Quenby et al., 2007). Uno de los grupos de moléculas más ampliamente estudiado son las moléculas de adhesión, principalmente las integrinas, ya que la primera fase del proceso de implantación embrionaria se caracteriza por fenómenos de adhesión entre el embrión y el endometrio. Dentro de este grupo, la integrina ¿vß3 (Lessey, 2002; Sharkey and Smith, 2003; Hoozemans et al., 2004; Achache and Revel, 2006; Applin, 2006) y su ligando la osteopontina (Apparao et al, 2001; Von Wolf et al, 2001), así como la presencia de pinópodos han suscitado gran interés, ya que parecen expresarse en el endometrio de forma específica durante la ventana de implantación. Nuestro grupo ha estudiado extensamente la expresión de dichas moléculas y la presencia de pinópodos en pacientes fértiles y en diferentes grupos de pacientes estériles (Creus et al, 1998; Ordi et al, 2002; Ordi et al, 2003; Creus et al., 2002; Creus et al., 2003; Casals et al, 2008). No obstante, ninguno de estos factores, analizado de forma individual o conjunta, ha resultado ser útil como marcador de receptividad endometrial en ninguna de las investigaciones realizadas hasta hoy. La principal limitación de la mayor parte de los estudios realizados hasta la actualidad es el reducido número de moléculas estudiadas debido a la metodología utilizada. Resulta cada vez mas evidente la necesidad de estudiar un gran número de moléculas de forma simultánea. Por lo tanto, el objetivo principal de esta tesis es identificar nuevos marcadores de receptividad endometrial utilizando técnicas de proteómica.
