Resumen de Estudio de la activación de las vías de estrés de retículo endoplasmático en linfomas difusos de celulas grandes: papel en la respuesta a quimioterapia convencional y a la inhibición de proteosoma
La respuesta de estrés de retículo endoplasmático es una vía de adaptación a la transformación secretora de las células eucariotas, que además, en las células neoplásicas, induce quimiorresistencia, especialmente frente a los inhibidores de la Topoisomerasa II, y se asocia una mayor agresividad clínica de los tumores de órganos secretores.
La diferenciación plasmocelular en linfomas difusos de célula grande B conlleva grados variables de transformación secretora y también se asocia a una mayor agresividad clínica. Los inhibidores de la Topoisomerasa II son la base de las combinaciones de immunoquimioterapia que se utilizan en el tratamiento estándar de estos tumores.
Los inhibidores del proteosoma han mostrado una gran eficacia en el tratamiento de neoplasias hematológicas con diferenciación plasmocelular y transformación secretora.
En los trabajos que componen esta tesis hemos observado que las líneas celulares de linfoma difuso de células grandes B secretan inmunoglobulinas y y que presentan activación de las vías de estrés de retículo y que disminuye significativamente tras el tratamiento con drogas inductoras de estrés de retículo endoplasmático o inhibidoras del proteosoma de forma similar a lo descrito en el mieloma.
Por otro lado, el tratamiento estándar de linfoma difuso de células grandes, R-CHOP, altera la vía de estrés de retículo endoplasmático disminuyendo la expresión de BiP/GRP78, mientras que son primariamente resistentes a la inhibición de proteosoma mediada por Bortezomib. Sin embargo, la silenciación de BiP/GRP78 mediante siRNA o su disminución asociada al tratamiento con R-CHOP vence esta resistencia.
In vivo, BiP/GRP78 y XBP1 activado, dos moleculas clave en la respuesta a estrés de retículo, se expresan en células B centrofoliculares comprometidas con la diferenciación post-germinal y en células plasmáticas maduras sugiriendo una relación funcional entre ambos tipos celulares. Además su expresión en linfomas difusos de células grandes B en tratamiento con R-CHOP es un factor pronáostico adverso.
