Mecanismos moleculares implicados en la invasión tumoral promovida por la proteína ptov1

• Autores: Neus Marqués Bescós
• Directores de la Tesis: Rosanna Paciucci Barzanti (dir. tes.), Ricard Albalat Rodríguez (tut. tes.)
• Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2011
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Neus Cols Coll (presid.), Raúl Méndez de la Iglesia (secret.), Josep Roma Castañé (voc.)
• Materias:
  • Química
    • Bioquímica
      • Biología molecular
      • Proteínas
  • Ciencias médicas
    • Ciencias clínicas
      • Oncología
    • Patología
      • Carcinogénesis
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• Resumen

  • Prostate Tumor Overexpressed-1 (PTOV1) fue identificado mediante differential display en nuestro laboratorio como una nueva proteína que se encontraba sobreexpresada en el cáncer de próstata y en lesiones preneoplásicas de alto grado (High-grade prostatic intraepithelial neoplasia; HG-PIN) (Benedit et al.; 2001). La sobreexpresión de PTOV1 en tumores se asociaba con un status proliferativo de las células; debido a un incremento de los niveles de Ciclina D1, y con una mayor capacidad invasiva de las células tumorales, asociandose así una sobreexpresión de PTOV1 con un peor pronóstico de la enfermedad (Santamaría et al., 2003). Con tal de determinar las vías de señalización en las que PTOV1 estaba implicado y determinar el papel de esta proteína a nivel celular, se realizó un ensayo de doble híbrido en levadura donde se identificó la interacción de PTOV1 con la proteína RACK1, entre otras. RACK1 es una proteína scaffold (adaptadora) que fue inicialmente descrita como el receptor de la PKC activa, aunque estudios posteriores han demostrado su interacción con otras proteínas como IGF-1R, JNK o Src (McCahill et al., 2002, Sengupta et al., 2004), jugando un papel clave en la regulación de la angiogénesis, el crecimiento tumoral, la respuesta neuronal y la apoptosis (McCahill et al., 2002). Recientemente se ha descrito su papel como link molecular conectando vías de señalización directamente con la maquinaria traduccional, ya que RACK1 es un componente de la subunidad 40S (Grosso et al.; 2008). En el presente trabajo se ha confirmado la interacción entre PTOV1 y RACK1 en células PC3 de cáncer de próstata y se ha estudiado su papel en la regulación traduccional independiente de mTOR mediada por RACK1. La sobreexpresión exógena de PTOV1 produce una activación de la vía de la JNK debido a un aumento en la tasa traduccional de la proteína c-Jun, target principal de esta vía. Este papel de PTOV1 a nivel traduccional es debido a su interacción con la maquinaria traduccional, tal y como demuestran su presencia en las fracciones 40S, 60s y 80S en un gradiente de densidad y su interacción con proteínas ribosomales como RACK1 y rpS6. La interacción de PTOV1 con la maquinaria traduccional permite la activación traduccional de c-Jun y otras proteínas en general de manera independiente de mTOR. PTOV1 es capaz de interaccionar con la proteína CPEB1 y con el mRNA de c-Jun, demostrando así su implicación en esta vía de regulación traduccional mediada por las secuencias CPEs presentes en las regiones UTR de algunos mRNAs. La sobreexpresión de c-Jun mediada por PTOV1 permite la activación transcripcional de genes diana como Snai1 y Upa, aumentando así la capacidad invasiva de las células tumorales. Con este trabajo se ha descrito un nuevo papel celular de la proteína PTOV1 que relaciona directamente su sobreexpresión con una mayor capacidad invasiva de las células tumorales y, por lo tanto, un peor pronóstico tumoral.