News mechanisms associated with mitochondrial function in cancer cachexia and therapeutic approaches (nuevos mecanismos asociados a la función mitocondrial en caquexia en el cáncer y aproximaciones terapéuticas)
- Autores: Cibely Cristine Fontes de Oliveira
- Directores de la Tesis: Josep Ma. Argilés Huguet (dir. tes.), Sílvia Busquets Rius (codir. tes.), Francisco J. López Soriano (codir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2011
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Mercè Durfort i Coll (presid.), Octavi Viñas Folch (secret.), Paola Costelli (voc.)
- Materias:
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- Resumen
La caquexia es un síndrome que ocasiona la pérdida tanto de tejido adiposo como de masa muscular, siendo un significativo factor en la baja respuesta a la quimioterapia así como en el alto porcentaje de mortalidad en los pacientes acometidos con cáncer. Considerando que la atrofia en el músculo esquelético es la característica más importante de la caquexia y la importancia de la mitocondria y del retículo sarcoplásmico para la función muscular, el objetivo de este trabajo ha sido testar la hipótesis que la desregulación de estos orgánulos celulares podría estar relacionada con la disfunción y posterior atrofia muscular observada en la caquexia en modelos animales. En el presente estudio fue analizada la morfología muscular, de animales portadores de tumor y comparados con animales sin tumor. Fue utilizado los modelos de implantación de los tumores hepatoma ascítico en ratas y carcinoma de pulmón en ratones. En este estudio, se demostró que la caquexia en cáncer está relacionada con una profunda alteración morfológica y fisiológica entre mitocondria y retículo sarcoplásmico, lo que culmina en una alteración de la regulación del calcio, afectando los procesos de acoplamiento excitación-contracción y amplificando las señales apoptóticas en el músculo esquelético. Así, los dados confirman que las alteraciones encontradas en la mitocondria de músculos caquécticos se suman a alteraciones en la producción de energía, que culminaría en un fallo en la función muscular y atrofia del músculo. El objetivo de este trabajo fue también buscar posibles dianas farmacológicas que podrían revertir el proceso de la caquexia. Fue analizado los efectos del agonista del receptor para CRF2, concretamente si podría revertir la pérdida de masa en modelo de caquexia cancerosa en ratas y ratones, como también una disminución del tejido adiposo. Cuando analizado los efectos de un agonista para el receptor de CRF2 fue observado un aumento de la masa muscular y una disminución del tejido adiposo en los dos modelos animales. Además, en ratas se observaron cambios de expresión génica causada por el tratamiento con el agonista CRF2R en ratas en genes involucrados en estrés oxidativo, metabolismo de ácidos grasos y genes relacionados con la atrofia. En tejido adiposo fue observado un cambio del perfil génico en el tejido adiposo que se sugiere que este tejido se asemeje al del tejido muscular. Fue analizado también los efectos del N-acetil-L-cisteína, un antioxidante, y su combinación con formoterol, un agonista ¿-adrenérgico, en la pérdida muscular en la caquexia en ratas. Aunque el tratamiento con NALC no fue capaz de recuperar la masa muscular, el tratamiento combinado con formoterol redujo los niveles de expresión de genes relacionados con la atrofia muscular en la caquexia y redujo el volumen tumoral en los animales estudiados.
