Resumen de Estudi de l' acció del n, n - dietilditiocarbamat (dedtc) en el cervell del ratolí en dessenvolupament: caracterització del dany axonal i la seva reparació
Los ditiocarbamatos son un grupo de compuestos utilizados ámpliament en la agricultura como pesticidas. También se conoce que tienen otras aplicaciones en la industria, como en la fabricación de goma. Además, por su acción inhibidora de la enzima aldehido deshidrogenase (ALDH), su uso ha estado también dirigido al tratamiento del alcoholismo, pues genera una reacción de aversión notable en el paciente que ingiere alcohol (ruborización, taquicardia, hiperventilación, etc), llevándolo a controlar su adicción. A parte de esta reacción, se han descrito múltiples casos clínicos que presentan neuropatía distal periférica como efecto secundario a tratamientos largos con el ditiocarbamato disulfiram, utilizado en el tratamiento de dependencia al alcohol, así como también en casos de exposición prolongada a pesticidas. A nivel histológico, biopsias de nervio periférico revelan desórdenes estructurales en los axones neuronales, caracterizados por reducción o pérdida de la vaina de mielina, presencia de masas desorganizadas de neurofilamentos, el principal componente citoesquelético del axón, y disposición periférica de orgánulos axonales. Los compuestos dietilditiocarbamato (DEDTC), el metabolito más inmediato generado a partir de disulfiram, i disulfuro de carbono (CS2), un derivado posterior, han sido utilizados experientalmente para reproducir las alteraciones axonales originadas por los ditiocarbamatos, por eso, se consideró conveniente analizar los efectos del ditiocarbamato DEDTC en el cerebro de ratón, ya que hasta el momento los estudios habían estado focalizados principalmente en el sistema nervioso periférico (SNP), y no tanto en el central (SNC). Con la finalidad de elucidar los efectos del DEDTC en la estructura axonal i en la mielinización, se decidió administrar diariamente este agente entre el día postnatal P2 i el P15, por ser una etapa en que estos procesos se encuentran activos. Los resultados obtenidos por immunohistoquímicas indican una alteración en el patrón de disposición axonal, claramente evidenciado a nivel de la corteza cingular, cerca de la línea media cerebelar; siendo la immunoreactividad reducida en el período de post-tratamiento, y más adelante reestablecida mostrando un patrón de organización axonal más acorde con el mostrado bajo condiciones control. Además, análisis ultraestructurales realizados a nivel del cuerpo calloso revelan un claro retraso en la progresión de la mielinización, que se ve normalizado en el post-tratamiento tardío; así como también se detectan desórdenes en el calibre, diámetro y circularidad axonal que van en concordancia con las alteraciones en la fosforilación de los neurofilamentos y de la proteïna estabilizadora de microtúbulos tau, todas ellas alteraciones que se normalizan una vez acabado el tratamiento. Numerosos trabajos destacan los astrocitos, un tipo de célula glial, como una de las dianas del DEDTC y del disulfiram. Así, considerando que el tipo cel¿lular llamado glia radial, que juega un papel importante en la guia del axón, se ve alterado por los tratamientos con DEDTC, éste podría ser el origen del posicionamiento axonal erróneo mostrado en la corteza cingular. Además, experimentos in vitro con astrocitos y tratamientos in vivo en ratones en gestación indican que la población glial es uno de los componentes del SNC potencialmente vulnerables al DEDTC.
No obstante, si bien el tratamiento postnatal con DEDTC origina todo tipo de alteraciones en el SNC, éstas se ven restablecidas una vez finalizado el tratamiento, proceso acompañado de la participación de factores potenciadores e inhibidores de esta recuperación. Por tanto, la dinámica de cambios que surgen a partir de la administración de DEDTC postnatal en el SNC se ajustan a la inducción de daño axonal i mielínico, seguido de una posterior recuperación, sugeriendo que el análisis en detalle de los procesos moleculares activos a lo largo de este periodo puede ser útil en el estudio de enfermedades desmielinizantes, o incluso, de afectación axonal.
