Nuevo auxiliar quiral y aplicación a una síntesis de la palmerolida a
- Autores: Alex Gómez Castel
- Directores de la Tesis: Jaume Vilarrasa Llorens (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2010
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: José Barluenga Mur (presid.), Montserrat Faja Genoves (secret.), Jesus Ezquerra Carrera (voc.)
- Materias:
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- Resumen
En el capítulo 1 se ha puesto de manifiesto el efecto que tiene sobre las tiazolidinonas el uso de oxidantes tan usuales en química orgánica como la DDQ o el CAN. En ambos casos se consigue la conversión del azufre del grupo CS en CO.
En el capítulo 2 se ha llevado a cabo un amplio estudio de las reacciones aldólicas de las acil-tiazolidinonas. Se han analizado las diferentes variables que afectan a la reacción tales como temperatura, base utilizada y equivalentes de ácido de Lewis. Los mejores resultados se obtienen con 1 eq. de TiCl4 y 2.5 eq. de -esparteína, consiguiéndose buenas selectividades del isómero Evans sin. Usando 2 eq. de TiCl4 se alcanzan selectividades no-Evans sin:anti que van desde 70:30 hasta 80:20. Finalmente, el uso de la metódica de Evans y col. para la obtención selectiva de uno de los dos aldoles anti (con MgCl2) dio lugar, con nuestra tiazolidinona, a una mezcla de ambos aldoles.
En el capítulo 3 se ha evaluado la reacción de alquilación de la aciltiazolidinonas con ioduro de alilo, que da buenos rendimientos, aunque baja diastereoselectividad (92:8 por HPLC).
Finalmente, en el capítulo 4 se ha estudiado la eliminación de nuestro auxiliar después de la reacción aldólica o de alquilación. Se ha demostrado que presenta una ventaja frente a la oxazolidina de Evans, al no observarse ataque endocíclico de nucleófilos tales como NaOMe, LiOH o TBAF.
En el capítulo 5 se ha abordado con éxito la síntesis formal de la palmerolida A, un antitumoral de tipo macrólido de 20 miembros con cinco carbonos estereogénicos y siete dobles enlaces.
En la obtención del fragmento C1-C8 la etapa clave fue la reducción enantioselectiva de la cetona formada por el ataque de un alquino terminal sobre la ¿-valerolactona, obteniéndose así la configuración deseada para este fragmento. A su vez, la versatilidad del protocolo es evidente porque se puede llegar a los dos posibles enantiómeros, utilizando el (R) o (S)-Alpine-Borane. Para la preparación del fragmento C9-C15 se utilizaron la epoxidación asimétrica de Sharpless y la reacción de Mitsunobu. La síntesis del tercer fragmento C16-C23, cuya etapa clave era la obtención de los centros estereogénicos en C19-C20, nos permitió evaluar el éxito de la reacción aldólica de las acil-tiazolidinonas (ampliamente estudiadas en el capítulo 2) con 1 eq. de TiCl4 y 2.5 eq. de -esparteína.
Una vez acoplados los tres fragmentos, llegamos a intermedio común con la síntesis total de Nicolaou y col., por lo que los trabajos que aquí se describen constituyen una síntesis formal de la palmerolida A.
