Estudio de las modificaciones genéticas inducidas "in vivo" por cisplatino en un modelo de implantación ortotópica de tumores germinales humanos
- Autores: José Maria Piulats Rodríguez
- Directores de la Tesis: Xavier García del Muro Solans (dir. tes.), Alberto Villanueva Garatachea (codir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2010
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Agustí Barnadas Molins (presid.), Joan Fibla Palazón (secret.), F. Algaba (voc.)
- Materias:
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- Resumen
Con los tratamientos disponibles en la actualidad, del global de pacientes con TCGT y afectación metastásica conseguiremos curaciones en un 70-80% con poliquimioterapia basada en CDDP. A pesar de esto hasta un 20% de los pacientes diagnosticados con enfermedad diseminada no conseguirán remisiones duraderas y fallecerán por su enfermedad.
Los modelos animales son buenas herramientas para el estudio de la biología de los tumores así como para evaluar nuevas opciones terapéuticas en los mismos. No existe disponible ningún modelo animal para los TCGT de los adultos jóvenes probablemente debido a la falta de conocimiento de las alteraciones genéticas que predisponen a desarrollar la enfermedad. Recientemente nuestro grupo ha generado y caracterizado un modelo de implantación ortotópica de tumores humanos en ratones atímicos. No es el foco del presente trabajo explicar el desarrollo y la caracterización de este modelo ya que es foco de otro trabajo de tesis de este departamento (August Vidal). Desde nuestro centro ahora queremos demostrar la utilidad de este modelo para el estudio de mecanismos celulares que puedan utilizarse como nuevas dianas terapéuticas (foco de tesis de Wilmar Castillo) así como estudio de los mecanismos de resistencia a CDDP, que es el foco del presente trabajo.
Hemos caracterizado el perfil de respuesta a varios esquemas de CDDP en el panel de tumores primarios xenoimplantados de forma ortotópica para identificar la dosis de fármaco que mejor reproduce la situación clínica en pacientes, que es la dosis de CDDP 2 mg/kg. La determinación semanal de marcadores tumorales, como la ßHCG o la ¿FP, es útil para la monitorización del crecimiento tumoral en la cavidad abdominal. No solo esto sino que la positivización después de el tratamiento se asocia a recidiva del tumor, ya sea local como a distancia.
Hemos generado 4 tumores resistentes tras exposición a dosis crecientes de CDDP in vivo. Los tumores generados han demostrado ser más resistentes que los tumores de los que se derivan. Estos tumores generados resistentes mantienen las características morfológicas e inmunihistoquímicas tras la adquisición de resistencia a CDDP in vivo. Los tumores no adquieren mutaciones en TP53, PIK3CA ni MSI en los locus analizados. Los CGH-array revelan diferencias genéticas cuando se comparan los DNA del tumor resistente contra el del tumor del que deriva. De los 4 tumores analizados uno no adquiere ninguna alteración genética. Este tumor deriva de un paciente con enfermedad refractaria absoluta a CDDP. Las regiones que se adquieren en más de dos de los otros 3 tumores son 9q (3/3), 15q23-q24.1 (2/3), 15q26.3 (2/3) y la delección de Xp22.33 (3/3). Dos de los tumores amplifican la región 9q21.11-q33.3 que contiene más de 400 genes. Un tercer tumor amplifica la región 9q32-q33.1 que esta incluida en la anterior y contiene únicamente 38 genes. Esta región de máximo solapamiento en 9q contiene un número muy importante de genes relacionados con resistencia a quimioterapia (XPA, ABCA1, UGCG, SLC31A1 y SLC31A1) o que participan en procesos implicados en detoxificación como el control de los tioles (TXNDC4, TXN y TXNDC8) o el pH citoplasmático (ATP6V1G1). Por este motivo nos hemos centrado en esta región cromosómica para próximos estudios que estamos llevando adelante.
