Biomarcadores de respuesta y mecanismos de resistencia a terapias inhibidoras de cinasa en cáncer: papel de raf
- Autores: Clara Montagut
- Directores de la Tesis: Joan Albanell Mestres (dir. tes.), Francesc Bosch Albareda (tut. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2009
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Pedro Gascón Vilaplana (presid.), Joaquim Bellmunt (secret.), Lluís Espinosa Blay (voc.)
- Materias:
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- Resumen
Antecedentes: El desarrollo y aprobación clínica de terapias contra diana biológica y en concreto inhibidoras de cinasa ha supuesto un gran avance en el tratamiento del cáncer. Sin embargo, para optimizar el tratamiento con estos fármacos debemos: 1) hallar biomarcadores de respuesta que nos permitan ofrecer tratamientos selectivos y 2) revertir la adquisición de resistencia a estos fármacos. En concreto, la vía BRAF-MEK-ERK es crucial en la oncogénesis de varios tumores mediante la presencia de mutaciones activantes de BRAF, por ello es una prometedora diana terapéutica anti-cáncer y varios fármacos inhibidores cinasa de BRAF están en desarrollo, entre ellos AZ628.
Hipótesis: 1) La sensibilidad a fármacos inhibidores de cinasa viene determinada por alteraciones genéticas en las células tumorales. 2) La resistencia adquirida al tratamiento con fármacos inhibidores de cinasa es debida a la aparición de alteraciones en las vías de supervivencia de la célula tumoral.
Objetivos: 1) Correlacionar en líneas celulares de cáncer alteraciones genéticas y sensibilidad a fármacos (entre ellos AZ628).
2) Estudiar los mecanismos moleculares de resistencia a AZ628.
Metodología: 1) Se creará una plataforma para el screening a gran escala en líneas celulares de cáncer de a) Sensibilidad a fármacos inhibidores de cinasa, y b) Identificación de alteraciones genéticas. Se identificarán patrones de sensibilidad a fármacos basada en genotipo.
2) Se usará un modelo ampliamente validado para el estudio de resistencia in vitro, que consiste en a) Generación de líneas celulares resistentes a partir de la exposición contínua a AZ628 de una línea celular parental sensible al fármaco; b) Identificación de factores moleculares de resistencia mediante estudio diferencial de genes y/o proteínas entre la línea parental y las resistentes; c) Confirmación y estudios funcionales de dicho mecanismo molecular de resistencia.
Resultados: La consecución del presente proyecto ha supuesto la publicación de dos artículos que se adjuntan.
