Dèficit greu d'alfa-1-antitripsina: individualització del tractament substitutiu
- Autores: Núria Padullés Zamora
- Directores de la Tesis: José María Suñé Negre (dir. tes.), José Bruno Montoro Ronsano (codir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2009
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Ramón José Jódar Masanés (presid.), Antonio Vidaller Palacín (secret.), Rafael Vidal Plà (voc.)
- Materias:
- Texto completo no disponible (Saber más ...)
- Resumen
El dèficit d'alfa-1-antitripsina (¿1-AT) és una malaltia genètica codominant caracteritzada clínicament per malaltia hepàtica i emfisema pannacinar precoç. L'¿1-AT és l'inhibidor de proteasa més prevalent en sèrum. Les seves concentracions sèriques normals són de 120-200 mg/dL. La seva funció principal és la d'inhibir l'elastasa de neutròfils (NE), un enzim que degrada l'elastina, la membrana basal i altres components de la matriu. El dèficit sever d'¿1-AT en sèrum i teixits, incloent els pulmons, es dóna com a resultat de la presencia de dos al¿lels deficients d'inhibidors de proteasa del gen d'¿1-AT en el segment cromosòmic 14q31-31.3. Dels al¿lels deficients, el PI*Z és el més comú i en la forma homozigota (PI*ZZ) dóna lloc a concentracions d'¿1-AT inferiors al valor protector de 50 mg/dL (11 ¿M). S'estima que més de 117 milions de persones en el món tenen fenotips PI*MS o PI*MZ y 3,4 milions tenen fenotips PI*ZZ, PI*SZ o PI*SS. A Europa s'estima que més de 500 milions de persones tenen alguna variant anormal d'¿1-AT i a Espanya, més de 9 milions de persones.
L'administració intravenosa periòdica d'¿1-AT, procedent del plasma de donants humans sans, està disponible des del 1987 com a tractament substitutiu després de demostrar que s'assolien uns nivells elevats d'¿1-AT i un augment significatiu de l'activitat antielastasa en sèrum i rentat broncoalveolar, amb una bona correlació entre ambdós. Encara que s'han usat diferents pautes de dosificació, els estudis farmacocinètics són escassos i les dades sobre variabilitat individual són pràcticament inexistents.
Els objectius d'aquesta tesi són caracteritzar la farmacocinètica d'¿1-AT i desenvolupar un model predictiu basat en un anàlisi farmacocinètic senzill que permeti optimitzar un règim de dosificació d'¿1-AT individualitzat per pacient.
Cada pacient va rebre ¿1-AT via intravenosa a 180 mg/kg cada 3 setmanes, després del seu tractament estàndard substitutiu anterior. Es van obtindre un mínim de 4 mostres de sèrum per a la obtenció dels parells de punts concentració d' ¿1-AT/temps, corresponents a 0,5-1 h post-administració, i als 7, 14 i 21 dies després de l'administració d' ¿1-AT. Es va fer l'anàlisi farmacocinètic i es va estimar el temps de cobertura amb les diferents pautes pre-establertes (180 mg/kg/21 dies; 120 mg/kg/14 dies i 60 mg/kg/7 dies). Un cop realitzat l'estudi farmacocinètic cada pacient va rebre ¿1-AT a una nova pauta de tractament adaptada a la seva resposta farmacocinètica, amb l'objectiu d'individualitzar i optimitzar el tractament. En estat estacionari (després de 5 dosis d'¿1-AT amb la nova pauta de tractament), es fan prendre mostres abans de la següent dosi d'¿1-AT per comparar els nivells d'¿1-AT reals amb els tèorics de 50 mg/dl.
La simulació dels nivells sèrics d'¿1-AT en funció del temps i de l'interval de dosificació estima un nivells de cobertura del 100% per la pauta 60 mg/kg/7 dies; del 100 % per la pauta de 120 mg/kg/14 dies i del 86 % per la pauta de 180 mg/kg/21 dies. Els valors dels paràmetres farmacocinètics d'¿1-AT en la població estudiada (mitja) corregits pels nivells basals (¿1-AT exògena) van ser: t1/2 120 hores [109,9-129,6]; Cl 0,49 ml/kg/h [0,385-0,597] i Vd 85,6 ml/kg [60,2-111]. La pauta de tractament òptima d'¿1-AT va ser de 126,6 mg/kg/14 dies [118,5-139,9] i la diferència entre les concentracions reals d'¿1-AT respecte el valor esperat de 0,5 g/L va ser del 3,9% (interval, -4,2% i 6,7%). Els valors dels paràmetres farmacocinètics de l'¿1-AT es veuen poc influenciats per les variables independents com són sexe, edat i pes. La influència dels nivells basals d'¿1-AT i del preparat comercial va ser estadísticament significativa (P=0,033 i P=0,035).
