El pèptid beta-amiloide (ab) associat a la malaltia d'alzheimer: (i) efecte d'inhibidors peptídics en la citotoxicitat d'ab (ii) reciclatge molecular en fibres d'ab
- Autores: Laia Sánchez Torner
- Directores de la Tesis: Natalia Carulla Casanovas (dir. tes.), Ernest Giralt Lledó (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2009
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Josep Cladera i Cerdà (presid.), Francesc Rabanal Anglada (secret.), Marta Vilaseca Casas (voc.)
- Materias:
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- Resumen
La agregación del péptido beta-amiloide (Ab) está fuertemente ligado a la patología de la enfermedad de Alzheimer. Pero hoy en día aún no se sabe la naturaleza patogénica de la/s especie/es que provoca/n el daño celular ni su mecanismo. El encuentro de esta información es de gran importancia ya que puede mejorar la investigación y el entendimiento de nuevas terapias contra esta enfermedad.
Actualmente existe una nueva estrategia terapéutica prometedora basada en péptidos inhibidores de la agregación de Ab. En ésta tesis se evalua cómo influyen diferentes inhibidores peptídicos N-metilados en la citotoxicidad de Ab (conctretamente Ab con 42 aminoácidos). Los resultados que se obtienen son prometedores ya que éstos inhibidores aumentan la viabilidad de Ab en los ensayos celulares estudiados. Por lo tanto, a parte de disminuir la formación de fibras de Ab en ensayos biofísicos anteriores, se puede afirmar también que los inhibidores peptídicos N-metilados estudiados no aumentan ninguna especie intermedia de Ab más tóxica.
Ésta tesis también se centra en el estudio de la dinámica de las fibras del péptido Ab, aplicando la metodología basada en el intercambio hidrógeno/deuterio (H/D) analizada por espectrometría de masas (EM). La información dinámica está relacionada con la continua disolución y reformación de las fibras amiloides . Al hacer el análisis por EM se observan dos picos en el espectro lo cual significa que existen dos poblaciones diferentes en las fibras amiloides. El pico de masa mas baja corresponde a una población de moléculas que aproximadamente la mitad de los protones amida se han intercambiado por deuterio y el pico de masa mas alta corresponde a una población de moléculas dónde casi todos los protones amida se han intercambiado. Éste resultado coincide con el anteriormente estudiado por N. Carulla, dónde obtenía que al estudiar el intercambio (H/D) de la proteína PI3-SH3, con agregados muy parecidos a los amiloides, en el análisis de masas también observaba dos picos. El mecanismo que mas coincide con los resultados es el que la autora llama reciclaje molecular, de esta manera el pico de masa más baja corresponde a las moléculas que no se han disociada de la fibra. Mientras que el pico de masa más alta corresponde a la población de moléculas que se han disociado de la fibra, se han intercambiado y se han reasociada a la misma o en otra fibra. Para aprender más sobre los factores específicos que caracterizan la dinámica de las fibras amiloides, se comparan los resultados de fibras con diferente morfología (crecidas a diferentes pHs), diferente secuencia peptídica (Ab42 mutado), diferente longitud y finalmente se comparan los dos péptidos más relacionados con la enfermedad de Alzheimer pero con diferente importancia, el Ab40 y Ab42, siendo éste último el mas relacionado con la etiologia de la enfermedad. Éstos resultados son de gran importancia y nos pueden ayudar a entender mejor el mecanismo por el cual la agregación de Ab provoca el daño celular.
