Implicación del sindecano-2 en la angiogénesis
- Autores: Josep Oriol Noguer Serra
- Directores de la Tesis: Manuel Reina del Pozo (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2009
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Maria Isabel Fabregat Romero (presid.), Eloi Montanez (secret.), Conxita de Castellarnau Castellà (voc.)
- Materias:
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- Resumen
La angiogénesis, proceso mediante el cual los organismos inducen la formación de nuevos vasos sanguíneos a partir de otros vasos pre-existentes, es un fenómeno dirigido por la proliferación de las células endoteliales y altamente dependiente de las interacciones de estas células con la matriz extracelular. No es un proceso muy común en adultos, aunque si muy importante y que tiene lugar de manera muy regulada durante el ciclo reproductor femenino o en la regeneración de heridas. No obstante, un numero elevado de patologías se relaciona con un proceso angiogénico persistente y desregulado, como la artritis reumatoide, la retinopatía diabética o el desarrollo de tumores y su metástasis. De manera habitual, la angiogénesis es un proceso reprimido por diferentes inhibidores endógenos, como la trombospondina o la endostatina. Sin embargo existen también un gran numero de moléculas pro-angiogénicas, como los factores de crecimiento (FGF, VEGF, EphB), diferentes enzimas proteolíticas, o proteínas de adhesión, como las integrinas, las cadherinas o los sindecanos, que inducen la neovascularización.
Los sindecanos son proteínas transmembrana de tipo I, pertenecientes a la familia de los proteoglucanos de tipo heparan sulfato. Están formados por un núcleo proteico al que se unen varias cadenas de glucosaminoglicanos, repeticiones del disacárido de N-acetilglucosamina y ácido glucurónico. Existen cuatro sindecanos, que presentan una estructura molecular muy conservada evolutivamente, en especial la región citoplasmática. Su expresión es dependiente del tipo celular y del estadio del desarrollo, pero todas las células eucariotas presentan al menos un representante de la familia. Su expresión también está regulada por la matriz extracelular, y por algunos factores de crecimiento. Principalmente actúan como co-receptores de algunos factores de crecimiento y de adhesión, pero también participan en algunos procesos de señalización, importantes para el desarrollo de algunas funciones como la proliferación, la adhesión, la migración o la apoptosis, o algunos fenómenos como la coagulación, o el metabolismo lipídico.
Aunque los sindecanos han estado implicados en diferentes procesos, su función en células endoteliales ha sido desconocida durante largo tiempo. Estas células, representadas en este estudio por las líneas HUVEC y HMEC-1, expresan mayoritariamente el sindecano-2, que se induce por factores pro-angiogénicos y el contacto con matrices complejas, como el colágeno o la fibronectina. Ya que su expresión es muy abundante, para estudiar la función que lleva a cavo este proteoglicano, hemos desarrollado un sistema de inhibición mediante la transfección de oligonucleótidos antisentido. La disminución de los niveles del sindecano-2 en la membrana plasmática, no afecta la proliferación de las células endoteliales, pero si disminuye su adhesión y la extensión del citoplasma. También aumenta su migración y altera su capacidad de formar estructuras tubulares parecidas a capilares. El análisis morfológico del citoesqueleto de estas células, muestra como la inhibición del sindecano-2, disminuye el numero de contactos focales y redistribuye los filamentos de actina, induciendo la organización de las fibras de estrés, ambas características típicas de un fenotipo celular migratorio. La inhibición del sindecano-2, también favorece la muerte celular por apoptosis. Así, la participación del sindecano-2 en estos diferentes procesos, indica su papel clave en la formación in vitro de nuevos capilares.
