Silenciamiento epigenético a gran escala de la región cromosómica 2q14.2 en cáncer colorrectal
- Autores: Regina Mayor Ferreras
- Directores de la Tesis: Miguel Ángel Peinado Morales (dir. tes.), Daniel Grinberg Vaisman (codir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2009
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Montserrat (Corominas Guiu) Corominas (presid.), Marcus Buschbeck (secret.), Montserrat Sánchez Céspedes (voc.)
- Materias:
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- Resumen
Como se ha descrito previamente en la literatura, la hipermetilación de islas CpG vecinas y la disminución global de expresión de la mayor parte de genes localizados en una región define un contexto epigenético en que extensas regiones cromosómicas pueden silenciarse en cáncer. Esta desregulación epigenética ocurre principalmente a través de la metilación del ADN y diferentes modificaciones de las histonas. En este trabajo hemos analizado en primer lugar la extensión y prevalencia del silenciamiento epigenético a gran escala de 2q14.2 (el primer y mejor caracterizado ejemplo de remodelación epigenética coordinada), y hemos investigado su posible aplicación como marcador de diagnóstico no invasivo en cáncer colorectal utilizando diferentes técnicas y muestras biológicas. La hipermetilación de al menos una de las islas CpG analizadas (EN1, SCTR, INHBB) se observó en la mayor parte de carcinomas (90%), siendo la metilación de EN1 del 73% en carcinomas y del 40% en adenomas, respectivamente. La disminución de expresión génica fue un fenómeno común en todos los tumores analizados y afectó tanto a genes metilados como no metilados. La detección de metilación del gen EN1 en ADN obtenido a partir de heces de pacientes y controles, utilizando el tratamiento con bisulfito y posteriormente el análisis de curvas de disociación, presentó una capacidad predictiva de un 44% de sensibilidad en pacientes positivos (27% de sensibilidad total), y un 97% de especificidad. De estos resultados concluímos que la supresión epigenética a lo largo de 2q14.2 es un evento común en la mayoría de cánceres colorectales, y que la presencia de metilación de la isla CpG de EN1 en ADN de heces podría utilizarse como biomarcador en enfermedad neoplásica.
Hace dos años, se describió la coexistencia de dos marcas de histona opuestas sobre los promotores de genes reguladores del desarrollo en células madre embrionarias, trimetilación de H3K4 y trimetilación de H3K27. Más recientemente estos dominios fueron también encontrados en cáncer marcando los promotores hipermetilados de algunos genes. Estos escenarios cromatínicos que enlazan células madre y la biología del cáncer revelan características y mecanismos críticos de las células cancerígenas, y ofrecen la oportunidad de apuntar a nuevas estrategias terapeúticas. Intentando llegar más lejos en la investigación de los procesos relacionados con el mantenimiento y re-establecimiento del control epigenético de genes metilados en cáncer, analizamos la expresión génica, metilación y modificaciones de histonas en dos regiones silenciadas epigenéticamente a gran escala, 2q14.2 y 5q35.2, bajo y tras el efecto del tratamiento con las drogas 5-AzadC y TSA. Encontramos que la metilación del ADN y el equilibrio entre las marcas de metilación de H3K4 y H3K27 claramente definían tres grupos de genes distintos, y que ambos mecanismos participaban activamente en los procesos de reactivación y silenciamiento epigenéticos. Nuestros resultados sugieren que, bajo la reactivación génica inducida por las drogas, es la memoria de la cromatina apoyada mayoritariamente por la trimetilación de H3K27 quien dirige el proceso de resilenciamiento, seguida por la remetilación del ADN que finalmente asegura el estado represivo. De esta forma se confirma la estrecha relación que existe entre la metilación del ADN y los dominios bivalentes a la hora de controlar la sensibilidad de las células cancerígenas a terapias epigenéticas.
