Síntesis y exploración de la actividad biológica de derivados de tiazol y bitiazol con potencial bioactividad
- Autores: Míriam Miguel Sala
- Directores de la Tesis: Rodolfo Lavilla Grifols (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2009
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Natividad Valls Solsona (presid.), Luis Díaz Fernández (secret.), Adelina Vallribera Massó (voc.)
- Materias:
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- Resumen
Se ha conseguido una síntesis efectiva del alcaloide indólico bacilamida 1 con muy buenos rendimientos en solución y en fase sólida. Ello ha posibilitado el estudio de la actividad alguicida sobre dos dinoflagelados tóxicos en las aguas de la costa catalana. Concentraciones > 10.5 µM inhiben el crecimiento de P. Lima y A. Carterae. No se observa actividad antiproliferativa ni efecto citotóxico en diferentes líneas celulares cancerígenas (A-549, HT-29, MDA-MB-231) a dosis 32-0.01 µM.
Mediante la ciclación de Hantzsch se han obtenido los aminoácidos no proteinogénicos con núcleos azólicos (tiazol y oxazol) y biazólicos (4,2'-bitiazol) aptos para la síntesis peptídica. Se ha desarrollado una estrategia satisfactoria para el acoplamiento de aminas de tipo anilina en una cadena peptídica en SPPS. Se han sintetizado dos ciclopéptidos análogos a la Cilengitida® que incorporan los aminoácidos azólicos previamente sintetizados.
Se han realizado estudios de inhibición de la adhesión celular de los ciclopéptidos en células HUVEC, MCF-7 y M-21. Se ha observado un efecto inhibitorio muy débil y sin interés como antiangiogénicos de los ciclopéptidos en células HUVEC.
Por último, se ha desarrollado un método eficiente para la síntesis de una gran variedad de ácidos carboxílicos, aminas y aminometilos con núcleos de tiazol y bitiazol. Los estudios preliminares de ciclooligomerización demuestran que la obtención de oligómeros lineales y cíclicos de 4 ó 6 núcleos azólicos se encuentra favorecida.
Se ha sintetizado una nueva clase de porfirinas meso-sustituidas con núcleos de tiazol y 2,2'-bitiazol. Además, se han sintetizado las correspondientes metaloporfirinas con Zn (II).
Los átomos de azufre de los tiazoles cercanos al cromóforo de porfirina originan una menor fluorescencia respecto a la TPP y una mayor capacidad de formación del oxígeno singlete. Las porfirinas sintetizadas pueden ser interesantes como fotosensibilizadores en procesos de fotooxidación.
Se ha descrito un método eficiente para la síntesis de una gran variedad de haluros con núcleos de tiazol y 2,2'-bitiazol y sus derivados organoestannanos.
Se ha estudiado la reacción de Stille y se ha obtenido en una reacción one-pot unas especies cíclicas análogas a la telomestatina, aún pendientes de su adecuada purificación.
Mediante acoplamientos de tipo Ullman se han preparado tetratiazoles con altos rendimientos (96%) pero la metodología para obtenerlos no permite tener cantidades suficientes para estudiar su reactividad.
El método de arilación directa no es la mejor estrategia sintética para obtener tiazoles concatenados debido a que se obtienen mezclas complejas de más de 4 ó 5 especies.
Actualmente, no es posible obtener politiazoles concatenados únicamente mediante acoplamientos de Suzuki debido a que los ésteres borónicos de tiazol presentan grandes dificultades en la preparación, almacenamiento y manipulación.
Los derivados de triisopropilsililtiazol no son aptos para la generación de enlaces C-C mediante la reacción de Hiyama en condiciones usuales.
Se ha desarrollado un método práctico para la síntesis de una librería de compuestos simétricos 5,5'-biaril-2.2'-bitiazólicos y compuestos no simétricos 5-aril1-5'-aril2-2,2'-bitiazólicos mediante reacciones de Suzuki.
Numerosos productos con esqueleto 2,2'-bitiazol sustituidos con diferentes arilos presentan una potente actividad proapoptótica.
La síntesis de análogos fluorados no presentan grandes diferencias en las dimensiones estructurales, pero hacen variar mucho el entorno electrónico, ello sí puede estar implicado en el importante incremento de su actividad antitumoral.
Hemos obtenido compuestos con una importante actividad proapoptótica en diversas líneas celulares. Estudios preliminares parecen indicar que esta familia de compuestos modulan la vía extrínseca de la apoptosis. Actualmente, se están realizando estudios mecanísticos para determinar la diana terapéutica.
La nueva familia de compuestos sintetizados tiene una actividad proapoptótica independiente de p53. Estos compuestos son candidatos atractivos a nuevos fármacos antitumorales, ya que numerosos tratamientos anticancerosos fracasan como consecuencia de las mutaciones de p53.
Se ha observado la penetración, de la nueva familia de compuestos sintetizados, en células HT-29 tras 3 horas de incubación a 20 µM. Los compuestos se acumulan en la zona citoplasmática. No existe acumulación en el núcleo, en el aparato de golgi, en los endosomas y en las mitocondrias. Todo parece indicar que la internalización se realiza mediante difusión pasiva.
