Optimización de la síntesis de la aglicona de sch 38518 y 39185

• Autores: Gloria Freixas Pascual
• Directores de la Tesis: Jaume Vilarrasa Llorens (dir. tes.), Fèlix Urpí i Tubella (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2009
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Josep Bonjoch Sesé (presid.), Jaume Farras i Soler (secret.), Maria Isabel Matheu Malpartida (voc.)
• Materias:
  • Química
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• Resumen

  • En la presente tesis doctoral se ha llevado a cabo la síntesis estereoselectiva de un compuesto natural de notable actividad farmacólogica, la aglicona de Sch 38518 y 39185 en base a la síntesis enantioselectiva de la Sch 38516. En este contexto se han optimizado y simplificado procesos para acceder a la macrolactama de 13 átomos de carbono, con 4 estereocentros y un grupo hidroxilo en C9. Las etapas claves de la síntesis son una macrolactamización de azidoácidos, una oxidación selectiva de alcoholes primarios, una desoxigenación selectiva del grupo carbonilo y una hidroyodación regioselectiva de dobles enlaces terminales. Dentro de esta línea de investigación de optimización de etapas, en el primer capítulo se ha estudiado ampliamente la hidroyodación regioselectiva de dobles enlaces terminales con el objetivo de reducir etapas para la preparación de yododerivados precursores de 2 fragmentos más elaborados (síntesis convergente). En este sentido se ha realizado un estudio exhaustivo de la hidroboración/yodación y la hidrozirconación/yodación en una única etapa. De este estudio se ha conseguido sintetizar con rendimientos excelentes todos los yododerivados implicados en las primeras etapas de la síntesis. A partir de transformaciones de grupos funcionales y una reacción de alquilación diastereselectiva de uno de los yododerivados clave se han preparado un aldehido (con el centro estereogénico C10) y una metil cetona (con los estereocentros C6 y C2 instalados). Mediante una reacción aldólica de estos dos fragmentos se ha preparado todo el esqueleto del compuesto final. En el segundo capítulo se ha desarrollado un método para desoxigenar selectivamente el grupo carbonilo de hidroxicentonas, basado en una secuencia de dos etapas: formación de la correspondiente tosilhidrazona seguida de reducción mediante catecolborano. De este estudio se ha accedido al fragmento desoxigenado deseado para continuar con la síntesis. En el tercer capítulo se ha realizado un completo estudio de la oxidación selectiva de alcoholes primarios en presencia de secundarios para preparar el fragmento más avanzado, con todos los estereocentros y grupos funcionales de la molécula final. Mediante la macrolactamización de este fragmento que implica la activación del ácido carboxílico en forma de tioester de S-2- pridilo, reducción in situ del grupo azida y ciclación en condiciones de alta dilución se ha sintetizado la aglicona de Sch 38518 y 38195 y sin necesidad de proteger el grupo hidroxilo en C9. Esta secuencia implica una síntesis de 13 etapas, con lo que se ha reducido a la mitad (24 etapas) la secuencia original. Además, esta nueva secuencia se ha sintetizado un epímero en C9 de la macrolactama.