Estudio de la fisiopatología de la enfermedad de mcardie: análisis transcriptómicos en pacientes y caracterización de modelos experimentales

• Autores: Gisela Nogales-Gadea
• Directores de la Tesis: Antoni Lluis Andreu Periz (dir. tes.), Ramón Martí Seves (codir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2008
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Joaquín Arenas Barbero (presid.), Anna María Gómez Foix (secret.), Daniel Grinberg Vaisman (voc.), Joan Montaner Villalonga (voc.), Alejandro Lucía Mulas (voc.)
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Genética
    • Biología humana
      • Genética humana
    • Fisiología humana
      • Metabolismo humano
    • Biología molecular
    • Biología vegetal (botánica)
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• Resumen

  • La enfermedad de McArdle (glucogenosis tipo V) es una enfermedad autosómica recesiva producida por un déficit en la actividad glucógeno fosforilasa (GP) en músculo esquelético. Esta deficiencia produce un bloqueo en la obtención de glucosa a partir de las reservas de glucógeno y es la glucogenosis muscular más frecuente en la especie humana. La base molecular de la enfermedad se explica por mutaciones en el gen PYGM, que codifica la isoforma muscular de la GP. Los pacientes presentan intolerancia al ejercicio, que en algunos casos se acompaña de mioglobinuria y fallo renal. Existen dos modelos naturales con actividad GP muscular deficiente en vaca y oveja. Los modelos de cultivo de líneas celulares procedentes de pacientes, han sido poco utilizados debido a la reaparición de la actividad GP. Actualmente, se conoce poco sobre su fisiopatología y no existen terapias para corregir el defecto enzimático en los pacientes. Esta tesis doctoral se ha desarrollado en tres líneas de trabajo diferenciadas: (1) el diagnóstico molecular de pacientes con fenotipo clínico sugestivo de enfermedad de McArdle, (2) la caracterización del perfil transcripcional en pacientes, mediante el estudio de las mutaciones PYGM sobre el mecanismo nonsense mediated decay (NMD) y a través de análisis transcriptómicos de genes con expresión muscular y (3) el estudio de modelos experimentales centrado en la caracterización de la expresión de los genes GP en modelos de cultivo y la obtención de células madre embrionarias de ratón recombinantes, para generar un modelo murino para la enfermedad. En este trabajo se ha conseguido diagnosticar a nuevos pacientes con enfermedad de McArdle. Además, los análisis transcriptómicos en pacientes han mostrado que la mayoría de los transcritos PYGM son degradados por NMD y la infraexpresión de 6 genes del transcriptoma muscular podría estar participando en los mecanismos fisiopatológicos de la enfermedad. Por último, la generación de células madre de ratón genéticamente modificadas servirá para la generación del único modelo de ratón para la enfermedad de McArdle. Este modelo permitirá ampliar el conocimiento existente en la patología de McArdle, generar una línea de cultivo muscular murina que podría ser útil para el estudio de la enfermedad y para probar nuevas aproximaciones terapéuticas. Entre las nuevas terapias, se podrán probar nuevos fármacos que ejercen su efecto sobre NMD, dada la alta incidencia de este mecanismo en los pacientes.