Acción anticaquéctica del formoterol: efectos sobre la regeneración muscular

• Autores: Elisabet Ametlier Pastalle
• Directores de la Tesis: Francisco J. López Soriano (dir. tes.), Sílvia Busquets Rius (codir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2007
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: António Filipe Cristóvão (presid.), Celia Garcia Martinez (secret.), Pedro Gascón Vilaplana (voc.), Esther Barreiro (voc.), Paola Costelli (voc.)
• Materias:
  • Ciencias médicas
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• Resumen

  • La caquexia cancerosa es un síndrome complejo presente en enfermedades malignas avanzadas. Este síndrome está caracterizado por la pérdida de masa corporal como consecuencia de la desaparición de las reservas grasas y la disminución de la masa muscular. Se han desarrollado diferentes estrategias para combatir este síndrome entre las cuales encontramos la utilización de agonistas del receptor Beta2-adrenérgico. En esta tesis estudiamos el posible papel anticaquéctico del formoterol, un agonista del receptor Beta2-adrenérgico. Realizamos estudios un modelo de tumor experimental de rata (hepatoma ascítico Yoshida AH-130) y comprobamos que el formeterol ejerce un efecto protector sobre la pérdida de masa muscular inducida por la caquexia cancerosa en diferentes tipos de músculo esquelético y corazón. Este compuesto actúa previniendo la activación de la proteólisis, actuando sobre la actividad del proteosoma e inhibiendo la expresión génica de diferentes componentes del sistema proteolítico dependiente de ATP y ubiquitina. El formoterol también inhibe la activación de la apoptosis observada en el músculo esquelético de los animales caquécticos. Hemos observado como el formoterol también estaría implicado en el proceso de regeneración muscular, como hemos podido observar mediante la regulación de diversos factores implicados en este proceso como son: Pax7, MyoD y miogenina. La presencia del tumor carquéctico Yoshida AH-130 parece que bloquea algunos de los acontecimientos implicados en la regeneración muscular, reflejados en la disminución de la expresión génica de Pax7 y de la miogenina. En esta situación la administración del formoterol es capaz de proteger al músculo de este bloqueo, como hemos observado en la regulación de la expresión de Pax7 y miogenina, así como en el aumento en la síntesis de ADN observada en las ratas tratadas con este compuesto. El formoterol en un modelo in vitro de células morfológicamente y funcionalmente parecidas a las células satélite, las C2C12, tiene un efecto similar al observado in vivo, referente a la expresión de los marcadores implicados en la miogénesis (Pax7 y miogenina), presentando un efecto potenciador de la proliferación de los mioblastos de esta línea celular.

    Para el estudio de los mecanismos moleculares de la proteolisis in vitro hemos descrito un modelo basado en el incremento puntual de temperatura a células musculares en cultivo. El modelo de hipertermia puntual, es un modelo apropiado para el estudio de la proteólisis causada por la activación del sistema proteolítico dependiente de ATP y ubiquitina, el mismo que se encuentra activado principalmente en el modelo de caquexia cancerosa in vivo. En este modelo,el formoterol disminuye la proteólisis mediante la regulación de la expresión de los genes implicados en el sistema proteolítico dependiente de ATP y ubiquitina. Los efectos ejercidos por el formoterol sobre la proteólisis son medidos por la vía de la adenilato ciclasa y el AMPc.