Utilització d'oligonucleótids en terápia génica: inhibició de l'expressió de la dihidrogolat reductasa i de la survivina, reparació de mutacions puntuals
- Autores: Silvia Coma Bassas
- Directores de la Tesis: Carlos Julián Ciudad i Gómez (dir. tes.), Verónica Noé Mata (codir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2006
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Pedro F. Marrero (presid.), Ramón Eritja Casadellà (secret.), Josep M. Aran Mestre (voc.), Cristina Fillat Fonts (voc.), Francesc Viñals Canals (voc.)
- Materias:
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- Resumen
Esta tesis, engloba en el campo de la terapia génica, se centra en la utilización de oligonucleótidos como material genético con dos aplicaciones específicas:
1,- Terapia anticancerosa.
2,- Reparación de mutaciones puntuales que podría aplicarse en la terapia de enfermedades monogénicas.
Como terapia anticancerosa, se han desarrollado immunoliposomas anti-HER2 para vihiculizar un oligonucleótido antisentido contra el RNA para el enzima dihidrofolato reductasa, involucrado en la replicación del DNA. La utilización de los immunoliposomas ha permitido dirigir el oligonucleótido a células de cáncer de mama humanas que sobrexpresan el receptor HER2 y mejorar así su sensibilidad (Rodríguez et al. 2002).
También se han diseñado oligonucleótido antisentido y siRNAs contra el RNA para la proteína antiapoptótica survivina presente en células endoteliales. De esta manera, además de aumentar los niveles de apoptosis, se inhibe la capacidad de las células endoteliales de proliferar, migrar y formar capilares, etapas muy importantes en la angiogénesis tumoral (Coma et al. 2004).
Finalmente, se ha estudiado la posibilidad de utilizar oligonucleótidos formadores de triple hélices bifuncionales, formados por un dominio reparador y un dominio TFO,para corregir mutaciones puntuales. Como modelo de estudio se ha utilizado el gen de la dihidrofolato reductasa ya que disponemos de una colección de mutantes puntuales en este gen. La utilización de TFBOs ha permitido reparar la mutación a nivel de proteína con unas frecuencias de recombinación bajas. Para aumentar estas frecuencias de reparción, hemos estudiado la posibilidad de utilizar hairpins reparadores, formados por un dominio reparador y un dominio hairpin, ya que se ha demostrado que los hairpins tienen la capacidad de unirse al DNA de doble cadena (Coma et al. 2005).
