Disseny, síntesi i activitat biològica d'inhibidors de la dihidroceramida dessaturasa
- Autores: Gemma Triola Guillem
- Directores de la Tesis: Amadeu Llebaria Soldevila (dir. tes.), Gemma Fabriàs Domingo (codir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2004
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Francesc Camps Diez (presid.), Rodolfo Lavilla Grifols (secret.), Albert Moyano Baldoire (voc.), Manuel Guzmán Pastor (voc.), Gerhild van Echten Deckert (voc.)
- Materias:
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- Resumen
La ceramida es uno de los esfingolípidos más estudiados debido a su participación en la señalización de procesos antimitogénicos, como la apoptosis.
El último paso de la biosíntesis de novo de la ceramida es la introducción de un dolbe enlace trans entre las posiciones 4 y 5 de la dihidroceramida.
Esta reacción está catalizada por la dihidroceramida desaturasa (DCHD).
Teniendo en cuenta que la dihidroceramida no presenta ninguno de los efectos de la ceramida a nivel celular, se ha propuesto que la DHCD puede ser una buena diana terapéutica en patologías que transcurren con aumentos de la biosíntesis de novo de la ceramida. A pesar de este interés, en el momento de iniciar este trabajo no se conocía ningún inhibidor de este enzima.
En esta tésis Doctoral se describe la síntesis del primer inhibidor de la DHCD, el compuesto (2S,3R)-11, derivado de una sustitución formal del doble enlace trans de la ceramida por un anillo de cilopropeno. También se presenta i disucte el estudio de su actividad in vitro en microsomas de hígado de rata, donde el compuesto (2S,3R)-11 es un inhibidor competitivo de la DHCD y presenta una Ki de 6 uM y su actividad in vivo, utilizando cultivos primarios de nueronas cereberales, en los que (2S,3R)-11 presenta una elevada potencia con una IC50 de 23 nM.
Finalmente, se detalla la síntesis de diferentes análogos (2S,3R)-11, el estudio de la actividad de los cuales ha permitido establecer relaciones estructura-actividad.
Las conclusiones principales de estos estudios son las siguientes: la presencia del anillo de ciclopropeno, así como la configuración 2S,3R son indispensables para la inhibición de la DHCD. Además, la presencia de un hidroxilo libre en C1, y una amida N-monosustituida también son necesarios para la actividad.
También se requiere que el grupo N-acilo del inhibidor sea similar al del sustrato usado, para manifestarse la inhibición in vitro. Por sustitución de la a
