Metilación del adn de adipocitos en sujetos con obesidad mórbida

• Autores: Juncal Martinez Ibañez
• Directores de la Tesis: José Tomás Real Collado (dir. tes.), Juan Francisco Ascaso Gimilio (codir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de València ( España ) en 2019
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Rosa Solà i Alberich (presid.), Sergio Martínez Hervás (secret.), Xavier Pintó Sala (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Medicina por la Universitat de València (Estudi General)
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Medicina interna
      • Endocrinología
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• Resumen

  • La obesidad y la diabetes mellitus tipo 2 son dos patologías con elevada prevalencia e importante morbimortalidad asociada en nuestro medio. La obesidad, mediante diferentes mecanismos en los que juega un importante papel el tejido adiposo, se asocia con resistencia a la insulina, la cual suele preceder a la aparición de diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Existen alteraciones genéticas que predisponen al desarrollo de resistencia a la insulina y DM2 en pacientes con obesidad, pero no explican la totalidad del riesgo. Se postula que la epigenética, que se define como modificaciones heredables sobre los genes que varían su función sin necesidad de alteración de la secuencia de ADN, podría tener una importante influencia sobre qué pacientes con obesidad desarrollan DM2. Entre las diferentes vertientes de la epigenética, la más estudiada es la metilación, que consiste en la adición covalente de un grupo metilo al carbono en posición 5´ del nucleótido citosina. Los cambios epigenéticos pueden tener un papel causal en la obesidad mediante expresión inadecuada o silenciamiento de genes relacionados con la obesidad y de secuencias reguladoras o, por el contrario, los cambios epigenéticos pueden producirse como una consecuencia de la obesidad, y una vez establecidos, predisponer a comorbilidades relacionadas con la obesidad, como la DM2. El objetivo de este estudio es comparar el patrón de metilación genética de adipocitos subcutáneos y viscerales de pacientes con obesidad mórbida, con y sin diabetes mellitus tipo 2 (considerados respectivamente casos y controles) sometidos a cirugía bariátrica y explorar si los genes en los que hay diferencias tienen relación con vías metabólicas asociadas a la DM2. Se estudió a 40 pacientes con obesidad mórbida incluidos en el programa de cirugía bariátrica de nuestro centro, de los cuales 28 (70%) presentaban diabetes mellitus tipo 2 en el momento de la valoración. A pesar de haber diferencias en el fenotipo DM2 entre los dos grupos de sujetos del estudio, no se hallaron diferencias estadísticamente significativas en la insulinemia ni en el HOMA-IR de pacientes con o sin DM2. Se realizaron análisis de metilación de ADN de adipocitos subcutáneos y viscerales obtenidos en la cirugía bariátrica mediante el sistema Illumina Infinium HumanMethylation 450K Array®. Se hallaron diferencias de media de metilación (Δβ) mayores al 15% en el patrón de expresión de tres CpG en tejido adiposo visceral y tres en tejido subcutáneo en sujetos con obesidad mórbida clasificados según presentaban o no diabetes mellitus tipo 2 en el momento del estudio. En tejido adiposo subcutáneo las posiciones con Δβ > 15% fueron cg04926385 (cromosoma 8, hipometilado en casos) y cg05840533 (cromosoma 20, hipometilado en casos). En tejido adiposo visceral las posiciones con Δβ > 15% fueron cg23804921 (cromosoma 15, hipometilado en casos) y cg27586797 (cromosoma 5, hipometilado en casos). La posición cg25134647 (cromosoma 12) mostró hipometilación en controles tanto en tejido adiposo visceral como subcutáneo. Entre las limitaciones del estudio está el pequeño tamaño de la muestra estudiada, el programa de pérdida de peso previa a la cirugía que podría haber atenuado las diferencias en la metilación entre los grupos y que los pacientes con diabetes eran metabólicamente muy similares a los pacientes sin diabetes. Por todos estos motivos hubo que reducir el umbral de Δβ de 20%, que es el que suele considerarse en la bibliografía, a 15%. No se han encontrado vías metabólicas relacionadas con la diabetes mellitus tipo 2 asociadas a las posiciones diferencialmente metiladas con Δβ > 15%.