Deciphering breast cancer intertumor heterogeneity: tumor subtyping and analyisis of germline genetic variants
- Autores: Angela Santonja Climent
- Directores de la Tesis: Emilio Alba (dir. tes.), Aurelio A. Moya García (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Málaga ( España ) en 2018
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Ana Lluch Hernández (presid.), José Manuel Jerez Aragonés (secret.), María Isabel Barragán Mallofret (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biología Celular y Molecular por la Universidad de Málaga
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: RIUMA
- Resumen
INTRODUCCIÓN: El cáncer de mama no es una única enfermedad, sino un conjunto de enfermedades que presentan una gran variabilidad en todos sus componentes: características histopatológicas, respuesta al tratamiento y supervivencia. Además, la alta heterogeneidad observada no puede explicarse completamente mediante las características del tumor ni la elección del tratamiento: la variabilidad en las características del contexto genético del paciente podría explicar esta heterogeneidad.
HIPÓTESIS Y OBJETIVOS: Nuestra hipótesis es que la disección del cáncer de mama en subgrupos clínicamente relevantes y el estudio del contexto genético del paciente pueden ser útiles en la selección del tratamiento y la predicción de la supervivencia. Para estudiar el tumor, hemos elegido dos escenarios: el cáncer de mama triple negativo y el cáncer de mama en los varones. En el cáncer de mama triple negativo hemos estudiado si la clasificación de Lehmann [1] identifica subtipos con distinta respuesta a la quimioterapia neoadyuvante con o sin sales de platino. En varones hemos comparado las características clínicopatológicas y la supervivencia de pacientes clasificados según la firma PAM50 [2] frente al subtipaje utilizado en la rutina clínica basado en marcadores inmunohistoquímicos. En cuanto al contexto genético, hemos estudiado si existen variantes genéticas germinales en las pacientes con cáncer de mama que modulen la diseminación metastásica de la enfermedad.
METODOLOGÍA: En el estudio de la heterogeneidad tumoral hemos analizado muestras de tejido tumoral incluido en parafina. Las muestras se clasificaron mediante marcadores inmunohistoquímicos, en subtipos moleculares (PAM50) con un equipo de análisis de expresión génica nCounter Analysis System (Nanostring) y las muestras triple negativo se clasificaron según los subtipos de Lehmann mediante análisis de expresión génica con el HTA 2.0 array (Affymentrix) y la herramienta online TNBCtype [3]. En el estudio del contexto genético, hemos realizado en muestras de sangre periférica un genotipado de genoma completo con el HumanOmni5-Quad Beadchip (Illumina) en una población con fenotipos extremos discordantes (pacientes con buen pronóstico que desarrollan metástasis vs. pacientes con mal pronóstico sin metástasis). Hemos analizado la asociación de variantes genéticas y genes asociados con metástasis con el software de ENCORE [4] y hemos estudiado si la expresión de estos genes se asociaba a supervivencia con datos de un repositorio público [5].
RESULTADOS: En el cáncer de mama triple negativo, observamos un subgrupo de pacientes con baja proliferación y resistente a la quimioterapia neoadyuvante y otro subgrupo muy proliferativo y sensible al tratamiento con sales de platino. En el cáncer de mama en los varones, la firma génica PAM50 identifica un grupo de pacientes con mal pronóstico no identificado por el subtipaje tradicional basado en marcadores inmunohistoquímicos. Además, identificamos una serie de variantes genéticas germinales asociadas a genes localizados tanto en tejido tumoral como no tumoral que afectan a la metástasis a través de su interacción con múltiples genes. Estos genes pueden afectar a la metástasis mediante cambios en su patrón de expresión génica o alterando la expresión de un conjunto de genes tumorales.
CONCLUSIÓN: La identificación y el uso de subtipos clínicamente relevantes de cáncer de mama, así como la determinación de las características del contexto genético de los pacientes, podría mejorar el pronóstico del cáncer de mama y guiar la elección del tratamiento.
REFERENCIAS: [1] Lehmann BD et al. J. Clin. Invest. 2011, 121:2750–67.
[2] Parker JS et al. J. Clin. Oncol. 2009, 27:1160-1167 [3] Chen X et al. Cancer Inform. 2012, 11:147-156 [4] Davis NA et al. Genet. Epidemiol. 2013, 37:614-621 [5] van de Vijver MJ et al. N. Engl. J. Med. 2002, 347:1999-2009
