Farmacocinética poblacional de metotrexato en niños con leucemia aguda linfoblástica

• Autores: Maria Dolores Aumente Rubio
• Directores de la Tesis: María José García Sánchez (dir. tes.), M.D. Santos Buelga (codir. tes.)
• Lectura: En la Universidad de Salamanca ( España ) en 2007
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Alfonso Jesús Ladislao Domínguez-Gil Hurlé (presid.), María Victoria Calvo Hernández (secret.), Maria Antonia Mangues Bafaully (voc.), Dolors Soy Muner (voc.), José Suárez de Lezo Cruz-Conde (voc.)
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Farmacodinámica
      • Mecanismos de acción de los medicamentos
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• Resumen

  • El objetivo fue desarrollar y validar un modelo farmacocinético de población para el metotrexate administrado a dosis altas en pacientes pediátricos diagnosticados de Leucemia Aguda Linfoblástica y establecer estrategias óptimas de muestreo limitado utilizando métodos bayesianos. Se incluyó a 49 niños (6 meses a 17 años) que recibieron de 3 a 8 ciclos de Metotrexato a dosis altas, 3g/m2 en infusión de 24 horas o de 4 horas. La estimación de los parámetros cinéticos poblacionales se realizó con un grupo de 37 niños (171 ciclos; 1236 muestras) por el método no lineal de efectos mixtos implementado en el programa NONMEN y la validación a priori del modelo propuesto con el resto de los pacientes (12 niños; 38 ciclos; 278 muestras). Finalmente la capacidad predictiva de los métodos bayesianos se evaluó en otro grupo de 14 pacientes (71 ciclos; 506 muestras) utilizando el programa Abbottbase PKSystem (PKS). En el modelo final (bicompartimental) solo la edad y el peso total (TBW) tuvieron una influencia significativa sobre el aclaramiento (CL) y el volumen de distribución del compartimento central (V1). Para los niños < (ó =)10 años: CL (L/h) = 0.287*TBW0.876; V1 (L) = 0.465*TBW, y para los niños >10 años: CL (L/h) = 0.149*TBW; V1 (L) = 0.437*TBW. Del modelo basal al final, la variabilidad interindividual disminuyó un 30-50% para el CL y V1 en ambos grupos de edad. El coeficiente de variación de los parámetros farmacocinéticos fue <30%, mientras la variabilidad residual y la inter-ocasión mantuvieron valores próximos al 40%. La validación interna del modelo propuesto resultó positiva lo que permite recomendarlo para su uso en clínica y los tiempos de muestreo óptimos seleccionados a través de la validación externa fueron: 1,6,23 y 36 horas cuando el Metotrexato se perfunde en 24 horas y 8,19 y 24 horas en los ciclos de 4 horas.