Resumen de Reacciones alérgicas a antibióticos betalactámicos: identificación y caracterización de determinantes antigénicos y proteínas portadoras
Las reacciones alérgicas inmediatas a antibióticos betalactámicos son las reacciones de hipersensibilidad más frecuentes mediadas por un mecanismo inmunológico específico y su abordaje diagnóstico es complejo y está basado en la realización de pruebas cutáneas, que carecen de una sensibilidad óptima, y de la administración controlada de fármacos (1-4), existiendo también pruebas diagnósticas in vitro cuya sensibilidad no supera el 50% (5).
La capacidad de los antibióticos betalactámicos para inducir reacciones alérgicas reside en su propiedad de unirse covalentemente a macromoléculas portadoras junto con las que forman aductos inmunogénicos. Este fenómeno es complejo y se desconocen los derivados betalactámicos que interaccionan con las macromoléculas, así como la identidad y la función inmunológica de las macromoléculas y el modo en el que los aductos son reconocidos por el sistema inmunológico. Todos estos aspectos pueden ser relevantes en el proceso de sensibilización, por lo que la identificación de los determinantes betalactámicos y de las proteínas haptenizadas y la caracterización de los aductos resultantes pueden contribuir a la mejora de las pruebas diagnósticas.
El objetivo general de este trabajo se centra en la caracterización de la estructura de los determinantes antigénicos implicados en el desarrollo de reacciones alérgicas inmediatas tomando como modelo la amoxicilina (AX) porque es el antibiótico que actualmente induce con mayor frecuencia reacciones alérgicas y el ácido clavulánico (CLV) debido a que el consumo de AX-CLV está aumentando progresivamente (6-7) y en los últimos años se ha incrementado el número de pacientes que han sufrido una reacción tras la administración de AX-CLV y que toleran hasta dosis terapéuticas la AX (8-11). Concretamente se ha evaluado el empleo de determinantes menores de la AX (ácido amoxiciloico y dicetopiperacina) en pruebas cutáneas y métodos diagnósticos in vitro para aumentar su sensibilidad y se ha evaluado la capacidad del CLV de inducir reacciones alérgicas inmediatas. Además se ha analizado la relevancia de moléculas portadoras haptenizadas por AX en el reconocimiento del fármaco por IgE específica de pacientes alérgicos y se han detectado e identificado proteínas séricas y celulares haptenizadas por AX mediante detección inmunológica y espectrometría de masas.
Las principales conclusiones del trabajo han sido que el empleo del ácido amoxiciloico y de la dicetopiperacina no aumenta la sensibilidad de las pruebas diagnósticas y que las reacciones alérgicas inmediatas a CLV representan aproximadamente el 30% de las reacciones alérgicas inmediatas producidas por AX-CLV en pacientes con pruebas cutáneas positivas a algún determinante betalactámico. Se ha observado que la AX modifica selectivamente un conjunto de proteínas en suero humano in vitro y a pesar de que las dianas mayoritarias parecen ser las mismas en distintos individuos, nuestros resultados indican que las estructuras antigénicas reconocidas por las IgE de pacientes alérgicos selectivos a AX y pacientes con reactividad cruzada a penicilinas podrían ser diferentes. La transferrina, la albúmina sérica humana (HSA) y las cadenas pesadas y ligeras de las inmunoglobulinas se modifican in vitro por la AX y se ha observado que el grado de modificación de las proteínas séricas por AX es dependiente de la relación molar proteína:AX. Se han identificado las Lys 190, 199, 351, 432, 541 y 545 como sitios de modificación de la HSA por AX y se ha observado que la presencia de agentes oxidantes o de otras proteínas puede modular la unión de la AX a la HSA, lo que indica que la modificación de las proteínas séricas por AX podría sufrir cambios en función de alteraciones fisiológicas asociadas a procesos patológicos como variaciones en el estado redox y en la composición plasmática. Además de las proteínas séricas, las proteínas celulares deben ser consideradas como posibles dianas en los procesos de haptenización por AX.
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