Factores pronósticos, angiogénesis y estroma inflamatorio en el linfoma de hodgkin clásico tratado con abvd

• Autores: David Olmos Hidalgo
• Directores de la Tesis: Luis Vicioso Recio (dir. tes.), Antonio Rueda Domínguez (codir. tes.)
• Lectura: En la Universidad de Málaga ( España ) en 2012
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Alfredo Matilla Vicente (presid.), Emilio Alba (secret.), Sergio Serrano Figueras (voc.), Anna Sureda Balari (voc.), Mariano Provencio Pulla (voc.)
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Patología
      • Carcinogénesis
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• Resumen

  • Durante el período comprendido entre 1990 y 2005, el tratamiento del Infoma de Hodgkin clásico en el Hospital Universitario Virgen de la Victoria se baso en el uso de ABVD como modalidad única de tratamiento, limitando la radioterapia a los casos de enfermedad bulky en el mediastino. El objetivo de este trabajo fue: analizar la incidencia de nuevos casos y sus características demográficas durante este periodo, conocer los resultados a largo plazo de nuestra estrategia terapéutica, identificar factores pronósticos específicos para pacientes tratados con ABVD exclusivo, analizar el papel pronostico de los factores angio- y linfoangiogénicos a nivel circulante y en tejido tumoral, y por último derivar firmas de expresión genómica con valor pronóstico con el estroma y las céculas de Kodgkin a partir de muestra parafinadas. Un total de 205 nuevos diagnósticos de Linfoma de Dodgkin, confirmados histológicamente, fueron atendidos en nuestro centro, con una razón de 4,4 casos/100000 habitantes/año en nuestra área sanitaria. Esta alta tasa de nuevos diagnósticos se debió a la derivación de pacientes de otras áreas sanitarias, y que se tradujo en una mayor proporción de mujeres y de jóvenes adultos que lo descrito en la literatura: razón hombre/mujer 1.1, único pico de incidencia entre los 15-35 años. Además en esta serie existía mayor frecuencia de síntomas B (43%) y afectación del mediastino (80%). Ciento sesenta y uno de estos 205 casos, presentaban una variante clásica de Linfoma de Hodgkin, era VIH negativos y fueron tratados acorde a nuestros protocolos de estudio: 70 pacientes con estadios I-II no bulky fueron tratados con 6 ciclos de ABVD alcanzando una razón de remisiones completas (RC) del 93%, tras una mediana de seguimiento de 9,3 años la razón de supervivencia libre a fallo de tratamiento (SLFT) y la supervivencia causa-específica (SCE) a 7 años fueron del 83% y 93%, repectivamente. En nuestro centro se trataron 11 recidivas de Linfoma no Hodgkin estadio I-II no-bulky tras tratamiento inicial con 6 ciclos de ABVD como modalidad única. Tras 10 años de seguimiento mediana la SCE tras la recaída fue del 93%. Entre los 72 pacientes con estadios III-IV la SLFT y SCE a 7 años fueron del 59% y 87% respectivamente. Entre los 132 pacientes que recibieron sólo ABVD para el tratamiento del Linfoma Hodgkin la clasificación pronostica internacional (IPFS) de Hansenclever y Diehi no estratificaba adecuadamente el riesgo de los pacientes. En nuestra serie la elevación de la LDH y la afectación de 4 o más áreas ganglionares, no incluidos en la anterior clasificación, eran factores pronósticos independientes para la SLFT y SCE. VEGF-A y VEGF-C, los principales factores pro-angiogénico y pro-linfoangiogénico respectivamente estaban elevados en los pacientes con Linfoma de Hodgkin comparados con controles sanos, sin embargo sus niveles no se asociaban significativamente con los tiempos a la supervivencia. La elevada expresión inmunohistoquímica de VEGF-C a nivel tisular (2+/3+) se asociaba significativamente con una peor SLFT y SCE a 7 años que los pacientes con nula o baja expresión tisular de VEGF-C (SLFT: 41% VS 91%, P<0,001; SCE: 68% vs 93%, p=0,040). VEGF-C y VEGF-A son expresados in vitro por líneas celulares de Hodgkin, la expresión de VEGF-A incrementa significativamente (p<0,001) en condiciones de hipoxia. Mediante técnicas de ¿gene-set enrichment análisis¿ a partir de datos de expresión de genoma completo publicados en la base de datos NCBI, seleccionamos 96 genes mediante el uso de tarjetas microfluídicas. Se identificaron dos firmas con utilidad pronóstica mediante análisis supervisado usando modelos de regresión logística multivariables (4 genes_ CTSL-1, Fit-4, ENDA, CD9) y no supervisada mediante ¿Hierachical Clustering Análisis¿ y ¿Random Forest Algorithm¿ (6-genes: ALDHA1A, BCL2, CASP3, CCDNA2, CTSL-1, STAT4). Por lo que concluimos que nuestro centro atendió un mayor número de casos del esperado para nuestra área sanitaria, debido a la derivación de mujeres y pacientes jóvenes que deseaban evitar la radioterapia. El tratamiento con ABVD y la limitación de las indicaciones de radioterapia es una estrategia efectiva y segura para el tratamiento del Linfoma de Hodgkin con buenos resultados a largo plazo. La expresión tisular de VEGF-C así como la expresión de genes asociados a la activación de macrófagos, céculas Th2 y resistencia a la apoptosis en las células de Hodgkin-Reed-Sternberg podrían tener un valor pronóstico en el Linfoma de Hodgkin.